Несмотря на то, что психоделические препараты запрещены для рекреационного использования, они являются многообещающими средствами для лечения тяжелой депрессии и тревоги, а также алкогольной зависимости и других состояний. Некоторые сторонники и ученые полагают, что фактическое психоделическое путешествие — галлюцинации и глубокие эмоциональные переживания — это то, что приводит к длительным терапевтическим эффектам. Другие ученые предполагают, что если бы "трип" можно было исключить из таких препаратов, то могли бы остаться только терапевтические эффекты. Исследователи из университета Чапел-Хилл, Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Йеля, Дьюка и Стэнфорда сделали важный шаг к ответу на этот вопрос.

Опубликованное в Nature исследование на животных моделях показывает, что возможно создать соединение, которое поражает ту же самую цель, что и психоделические препараты, — рецепторы серотонина 5-HT2A на поверхности определенных нейронов, — но не вызывает таких же психоделических эффектов при введении мышам. Новое соединение вызывает то же антидепрессантное действие, которое исследователи давно наблюдали у мышей, получавших препараты СИОЗС в течение последних двух десятилетий, с двумя отличиями: антидепрессантное действие нового соединения было немедленным и продолжительным всего после одной дозы.

"Мы были очень удивлены, что соединение обладает какой-либо антидепрессивной активностью, подобной кетамину и псилоцибину, быстро действующим антидепрессивным психоделическим препаратам", - сказал соавтор Брайан Л. Рот, доктор медицинских наук, заслуженный профессор фармакологии Майкла Хукера в Медицинской школе UNC и директор Психоактивного центра NIMH. Программа скрининга на наркотики. "По сути, мы проводили химический эксперимент, чтобы посмотреть, сможем ли мы создать соединение для активации 5-HT2A. Как только мы достигли этого, мы решили провести эксперименты на мышах".

Соединение запатентовано Йельским университетом, UNC-Chapel Hill и UCSF и лицензировано Onsero, компанией, созданной для точной настройки экспериментальных соединений, прежде чем их можно будет дополнительно протестировать в клинических испытаниях.

"Мы не знаем, увидим ли мы те же эффекты у людей", - сказал Рот. "Но мы надеемся выяснить это. Создание одноразовой терапии длительного действия, которая помогла бы людям с устойчивой к лечению депрессией и другими состояниями, изменило бы правила игры".

Случай с психоделиками

Когда кто—то ест волшебный гриб, активный ингредиент псилоцин, который получают из псилоцибина, плотно связывается с 5—HT2A серотониновыми рецепторами на поверхности нейронов. Рецептор активируется в течение длительного времени, запуская каскад химических сигналов внутри клеток. Затем эти клетки связываются с другими клетками по всему мозгу, отправляя человека в долгое, странное галлюциногенное путешествие на несколько часов. Для тех, кто устойчив к лечению, психоделические препараты могут немедленно облегчить депрессию, и эффект сохраняется в течение многих месяцев.

Кетамин, используемый в медицине в качестве анестетика, также стал средством против тяжелой депрессии. В 2019 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило рецептурную версию кетамина под названием эскетамин (Справато), вводимую с помощью назального спрея. Использование этого препарата требует наблюдения медицинского работника и является дорогостоящим. Аяхуаска — напиток, в состав которого входят два психоактивных растения, — также демонстрирует антидепрессивный эффект в неконтролируемых клинических исследованиях. Он запрещен в Соединенных Штатах, как и один из его активных ингредиентов — N, N-диметилтриптамин, также известный как ДМТ.

Рот сказал, что будет трудно увеличить количество этих препаратов, чтобы помочь миллионам нуждающихся людей, поскольку эти и другие препараты могут, мягко говоря, радикально изменить химию мозга и, как и ЛСД, сопряжены с рисками. Переживания человека могут быть мучительными, несмотря на то, что он выходит с другой стороны, чувствуя себя "излеченным" от депрессии, сильной тревоги или зависимости.

Класс антидепрессантов, называемых селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), модулируют передачу сигналов серотонина косвенно, а не так, как это делают психоделические препараты. СИОЗС также повышают уровень серотонина в клетках по всему организму, что, вероятно, является одной из причин, по которой эти препараты могут вызывать широкий спектр неприятных побочных эффектов. Хотя СИОЗС приводят к немедленному повышению уровня серотонина в головном мозге, люди, принимающие эти препараты, обычно сообщают о том, что почувствовали действие антидепрессанта только спустя несколько недель.

"Итак, происходит нечто большее, чем просто повышение уровня серотонина для лечения депрессии", - сказал Рот, который провел два десятилетия, наблюдая психиатрических пациентов. "СИОЗС вызывают изменения в мозге, которые приводят к антидепрессивному действию. Мы точно не знаем, что происходит. Но я знаю многих людей, чья жизнь изменилась с помощью СИОЗС и психотерапии".

Идея, таким образом, проста: что, если ученые могли бы создать соединение, которое избирательно воздействует на рецептор 5-HT2A, но активирует его таким образом, что изменяет химию мозга для лечения депрессии, оставляя в покое трипперный путь, избегая побочных эффектов, связанных с СИОЗС.

Полный проект занял семь лет, начавшись с того, что лаборатория Рота разгадала сложную химическую структуру рецепторов серотонина, включая то, как они выглядят, когда с ними плотно связано психоделическое соединение. На это, само по себе, ушли годы.

В 2020 году Агентство перспективных исследовательских проектов Министерства обороны (DARPA) профинансировало Роту и его коллегам 26,9 миллиона долларов на создание новых лекарств, которые эффективно и быстро лечат депрессию, тревогу и злоупотребление психоактивными веществами без серьезных побочных эффектов. Рот обеспечил этот высокорискованный и высокооплачиваемый проект благодаря знаниям, опыту и сотрудничеству своей лаборатории UNC с экспертами в этой области, в том числе со старшими авторами статьи Nature Брайаном Шойхетом, доктором философии Калифорнийского университета в Сан-Франциско и другими в Медицинской школе Дьюка, Икана в Маунт Синай и Стэнфорд.

Годы совместной научной деятельности

Эксперт в области комбинаторной химии Джонатан Эллман, доктор философии, профессор химии Юджина Хиггинса и профессор фармакологии Йельского университета, соавтор Даниэль Конфер, доктор философии, ныне старший научный сотрудник AstraZeneca, возглавил работу по разработке последовательности реакций, которые с различными исходными материалами теоретически могли бы привести к к созданию миллиардов новых соединений с несколько иной химической структурой. Для этого исследования Эллман и Конфэр сосредоточились на химических реакциях синтеза тетрагидропиридинов, или THPs, которые встречаются в природе и являются основными строительными блоками многих соединений, включая лекарства.

Затем Шойше и соавтор исследования Анат Левит, доктор философии, и со-старший автор Джон Ирвин, доктор философии, использовали компьютерное моделирование, чтобы определить конкретные виртуальные соединения на основе THP, которые, скорее всего, связываются только с 5-HT2A специфическими способами на определенных нейронах, в отличие от того, как псилоцибин связывается с этими рецепторы, но достаточно по-другому, чтобы потенциально избежать драматического психоделического эффекта.

"Для нас проект начался как возможность расширить новые виртуальные библиотеки за счет 75 миллионов модифицированных молекул из лаборатории Эллмана", - сказал Шойше. "Только когда мы начали видеть необычную передачу сигналов от новых соединений и их удивительную проницаемость для мозга, мы, как команда, начали думать, что эти соединения могут оказывать интересные эффекты in vivo".

Затем лаборатория Рот в UNC, возглавляемая соавтором Куглаем Кимом, доктором философии, выбрала и протестировала несколько реальных соединений, чтобы увидеть, как они связываются с рецепторами серотонина в клеточных культурах. Эта часть также заняла годы. Рецепторы представляют собой сложные и деликатные пучки идеально расположенных белков. Возможность наблюдать за действием соединения на них - трудоемкий процесс, включающий различные экспериментальные методы, включая рентгеновскую кристаллографию.

С каждым экспериментом Рот и его коллеги из UNC узнавали все больше нюансов о связи соединения с 5-HT2A. Затем команда Шойше использовала эти знания, чтобы усовершенствовать свой вычислительный химический дизайн для создания еще одного виртуального соединения, которое лаборатория Рота создала в реальном мире.

Этот итеративный процесс дал несколько соединений, достаточно перспективных для лаборатории Рота, чтобы протестировать их на мышиной модели, по сути, чтобы увидеть, связываются ли соединения с 5-HT2A у животного так же, как это произошло в лабораторной чашке.

"То, что мы увидели, было совершенно неожиданным", - сказал Рот. "Соединение не только связывало рецептор серотонина 5-HT2A, как мы и предполагали, но и обладало тем же антидепрессивным действием, что и кетамин, но не таким галлюциногенным действием".

Хотя исследователи не могут точно знать, не было ли у мышей депрессии или галлюцинаций, они могут изучить действие препарата — биологический эффект у мышей, а затем наблюдать за поведением. На протяжении десятилетий исследователи использовали стандартные тесты — тест на принудительное плавание, тесты на подвеску хвоста, новое подавленное кормление — при проверке действия соединений. Аналогичным образом, исследователи использовали стандартные мышиные модели действия психоактивных веществ, модели, которые были проверены десятилетиями. Мыши ведут себя определенным образом, когда им дают галлюциногенный препарат, примерно так же, как люди ведут себя определенным образом, когда спотыкаются.

Когда лаборатория Дьюка Уильяма Ветсела, доктора философии, дала мышам новое соединение, исследовательская группа наблюдала такое же действие антидепрессанта без такого же действия психоактивного препарата.

"Для нас было более чем примечательно то, что это соединение было эффективным на всех моделях мышей после однократной дозы, и эффект был длительным, подобно псилоцибину", - сказал Рот. "Нам повезло. И мы знаем, что мы еще не закончили".

Еще предстоит определить, может ли этот препарат или другие подобные ему действительно обеспечить однократный длительный антидепрессивный эффект для людей с устойчивой к лечению депрессией, сильной тревогой и другими состояниями. Но это исследование показывает, что это может быть возможно.