В 323 г. до н. э. Александр Македонский умер. Созданная им империя распалась. Междоусобная борьба его полководцев привела к возникновению на развалинах империи ряда государств. Междоусобицы подорвали власть македонцев в Средней Азии. Восстали, требуя возвращения на родину, греческие гарнизоны восточных провинций. 23 тыс. человек покинули гарнизоны и двинулись на запад. По дороге они были истреблены одним из греческих военачальников.

Около 306 г. до и. э. среднеазиатские области вошли в состав государства Селевкидов, названного так по имени его основателя Селевка I (312—280 гг. до н. э.). Восточные — среднеазиатские — провинции управлялись сыном Селевка Антиохом. Он был наполовину согдийцем, внуком злейшего врага македонцев — Спитамена.

Его правление ознаменовалось подъемом экономики Согда, Бактрии, Маргианы. Были укреплены старые города, началась регулярная чеканка монеты. Земледельческий оазис в низовьях Мургаба был обнесен стеной длиной около 235 км. Кроме того, Антиох выстроил здесь город, названный в его честь Антиохией и известный в позднейших источниках под именем Мерва. Антиохия представляла собой крупный торговый центр, лежавший на пути в Индию. В целом Селевкиды проводили в среднеазиатских владениях оборонительную политику, возводя опорные крепости и города, имеющие стратегическое значение.

Заметный экономический подъем создал предпосылки для дальнейшего усиления борьбы народов Средней Азии против гнета селевкидских наместников. Примерно в середине III в. до н. э. этим воспользовался наместник Бактрии Диодот, отколовшийся от царства Селевкидов и положивший начало новому государству — Греко-Бактрийскому царству. Одновременно отложились и другие среднеазиатские области. Аршак и Тири-дат — вожди парнов-кочевников — свергли греческого правителя Парфян и присоединили к ней Гирканию. Так сложилось Парфянское царство. Возникновение его относят к 247 г. до н. э., который считается первым годом «парфянской» эры.