1974 г.

Выше было показано, что при гормонозависимых формах опухоли механизм противоопухолевого действия гормонов сводится к подавлению продукции гормонов, от которых зависит пролиферативная реакция в тканях данного органа. Например, при эстрогенотерапии рака молочной железы механизм действия эстрогенов сводится к подавлению продукции ФСГ, без которого размножение раковых клеток невозможно. Однако известно, что подавить продукцию ФСГ удается не всегда. Причин этому много: изменение реактивности гипофиза на воздействие эстрогенов в разные сезоны, индивидуальные особенности в реактивности гипофиза, а иногда и невозможность ввести такие дозы, которые бы полностью подавили продукцию ФСГ, так как эстрогены вызывают много побочных и иногда весьма серьезных изменений в организме (Л. П. Искра, 1972). Известны попытки усилить воздействие эстрогенов введением одновременно с ними различных лекарственных препаратов, а последние достижения молекулярной биологии позволяют наметить новый путь изменения лечебного действия гормонов в желаемом направлении.

Было установлено, что обязательным звеном в биологическом действии гормонов является система аденилци-клазы (АЦ-азы), обеспечивающая более или менее длительное повышение содержания в клетке весьма своеобразного соединения — аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ).

Это открытие заметно продвинуло вперед как фундаментальные исследования по клеточной и молекулярной биологии, так и работы по их практическому приложению. В частности, определенно воздействуя на эту систему, удается модифицировать гормональный эффект в желательном направлении. В 1957 г. И. У. Сазерленд и соавторы (США) при изучении действия пептидных гормонов на обмен гликогена в печени обнаружили нуклеотид с новой, не известной ранее структурой: циклический аденозин-3',5'-монофос-фат (цАМФ). Этот нуклеотид играл роль посредника в стимулирующем действии глюкагона на деградацию гликогена печени. Не останавливаясь на механизме этого процесса, познакомимся со структурой и регуляцией обмена этого нуклеотида. цАМФ представляет собой аденозин, у которого 3-й и 5-й углеродные атомы рибозы связаны с остатком фосфорной кислоты.

Фосфоэфирная связь у 3-го углеродного атома рибозы макроэргическая:   свободная энергия ее гидролиза

11 000—12 000 кал/моль. Это на 3000 калорий больше, чем свободная энергия гидролиза концевой фосфоэфирной связи в молекуле АТФ. Большая свободная энергия гидролиза 3-связи в молекуле цАМФ накладывает известные ограничения на синтез этого соединения. В частности, одним из компонентов реакции образования цАМФ должно быть макроэргическое соединение. Как оказалось, цАМФ в клетках синтезируется из такого соединения:           АЦ-аза

АТФ —3 ► цАМФ+пирофосфат

До настоящего времени не обнаружено никакого другого пути биосинтеза цАМФ. Уникальность этого биосинтеза имеет, по-видимому, принципиальное значение. Дело в том, что клеточные мембраны непроницаемы для цАМФ. Следовательно, внутриклеточная концентрация цАМФ определяется исключительно соотношением двух факторов: скоростью биосинтеза цАМФ, катализируемого АД-азой, и скоростью гидролиза цАМФ, катализируемого фосфодиэстеразой цАМФ и других циклических нуклеотидов.

Внутриклеточная концентрация цАМФ имеет большое значение, так как она регулирует скорость целого ряда внутриклеточных процессов. Поэтому важно знать свойства ферментов, регулирующих уровень цАМФ в живых клетках, и уметь экспериментально изменять активность этих ферментов.

Рассмотрим свойства фермента синтеза цАМФ — аде-нилциклазы. Этот фермент обнаружен почти во всех тканях высших организмов, а также и в микроорганизмах. Во всех клетках АЦ-аза обнаруживается в наружной плазматической мембране клеток.

Сравнить различные клетки по активности АЦ-азы очень трудно. Дело в том, что активация АЦ-азы в разных клетках вызывается различными соединениями. Сейчас можно считать общепризнанным, что цАМФ в клетках выполняет функцию посредника в действии на клетки пептидных гормонов. В соответствии с этим одни и те же пептидные гормоны по-разному действуют на аденилциклазу в различных тканях. Так, ТТГ изменяет активность АЦ-азы в щитовидной железе и не влияет на ее активность в печени. Адреналин действует на активность АЦ-азы в печени и щитовидной железе и не влияет на нее в сперматозоидах, где она, в свою очередь, стимулируется тироксином.

В одной и той же ткани АЦ-аза по-разному изменяется под действием различных гормонов. Так, в препаратах плазматических мембран печени крысы активность фермента увеличивается в 20 раз под действием глюкагона и всего в 5 раз под действием адреналина. Было высказано предположение о том, что действие пептидных гормонов на фермент в тканях-мишенях определяется в первую очередь связыванием этих гормонов с рецепторами соответствующих тканей. Такие рецепторы были выделены и была показана их специфичность.

В ряде случаев в препаратах плазматических мембран клеток удалось отделить АЦ-азу от рецепторов, связывающих гормоны. В этих случаях очищенная таким образом аденилциклаза теряла чувствительность к гормонам.

Был сделан вывод о том, что пептидные гормоны связываются со специфическими участками плазматических мембран клеток и это является сигналом для изменения других участков плазматической мембраны, обладающих аденилциклазной активностью. Нечувствительность АЦ-азы некоторых тканей к действию пептидных гормонов может быть связана, таким образом, с отсутствием или недоступностью для гормонов соответствующих рецепторов. Это относится, по-видимому, и к раковым клеткам. Установлено, что АЦ-аза в плазматических мембранах крысиной гепатомы 484А полностью теряет чувствительность к адреналину и значительно менее чувствительна к глюкагону, чем АЦ-аза в плазматических мембранах печени крысы.

Доказано, что гормоны активируют АЦ-азу исключительно при временном контакте с клеточной поверхностью. Venter и соавторы (1972) химически присоединили катехоламины (природный адреналин и синтетический изопротеренол) к стеклянным бусинкам диаметром 20—300 мкм. Эту взвесь вносили в клеточные культуры и использовали для перфузии изолированного сердца или во время операции наносили на определенные участки сердца. При этом гормоны оставались на поверхности клеток, не проникая в них. Оказалось, что и в таком состоянии гормоны эффективно учащали биения изолированных мышечных клеток в культуре, а также биения изолированного сердца и сердца in situ. Противоположным действием обладал ингибитор, специфически снимающий эффект катехоламинов —пропранолол, который наносили также в связанном с бусинками состоянии. Связанный изопротеренол вызывал также увеличение концентрации цАМФ в клетках культур.

Интересно, что одновременно наблюдалось пролонгирование эффекта гормонов. По-видимому, также через поверхность клетки влияет на систему АЦ-азы инсулин; в частности, в изолированных эпителиальных клетках молочной железы изменения проницаемости, типичные для действия инсулина, удается вызвать кратковременным контактом гормона с поверхностью клеток (Ока, Topper, 1972). Внутрь клеток инсулин в этих опытах не мог проникнуть, так как был ковалентно связан с микросферами из сефарозы, размерами превышающими размеры клеток.

Единственным агентом, действующим на АЦ-азу во всех без исключения клетках, является NaF. Это соединение действует также и на очищенную АЦ-азу так, что его действие не опосредуется, по-видимому, специальным рецептором, а отражает действие непосредственно на сам фермент. Пока что NaF является единственным агентом, способным повысить уровень цАМФ в клетках независимо от существования специфических рецепторов, регулирующих активность АЦ-азы плазматических мембран клеток.

Во многих клетках АЦ-аза обнаруживается не только в плазматической мембране, но также и в ядерной и в мембранах эндоплазматической сети. Эта аденилциклаза стимулируется NaF, а в ряде случаев показана зависимость активности и этой внутриклеточной аденилцикл-азы от пептидных гормонов.

Как уже указывалось, внутриклеточный уровень цАМФ контролируется с одной стороны активностью аде-нилциклазы, а с другой — активностью фосфодиэс-теразы цАМФ. Фосфоэстераза расщепляет цАМФ до 5*-АМФ.

Этот фермент встречается во всех тканях, в которых обнаружен цАМФ. Активность фосфодиэстеразы в различных тканях оказывается различной и в ряде тканей внутриклеточный уровень цАМФ обусловлен в основном активностью фосфодиэстеразы цАМФ. Так, в различных участках мозга содержание цАМФ не коррелирует с активностью АЦ-азы в этих участках, но обнаруживает обратную зависимость от активности фосфодиэстеразы цАМФ.

Внутриклеточная локализация фосфодиэстеразы цАМФ пока не выяснена. Хотя в ряде случаев удается выделить фракцию мембран, содержащую фосфодиэстеразу, большая часть фосфодиэстеразы гомогената клеток оказывается при дифференциальном центрифугировании во фракции клеточного сока, остающейся после осаждения фракции микросом. Однако нельзя с уверенностью сказать, действительно ли фосфодиэстераза цАМФ находится в растворимой фракции клеток или переходит в растворимую фракцию в результате гомогенизации клеток.

Активнсть фосфодиэстеразы во всех клетках подавляется кофеином, теофиллином и папаверином и стимулируется имидазолом. Наиболее активным ингибитором фосфодиэстеразы цАМФ является папаверин в концентрации 10-5 М. Другие же ингибиторы эффективны в концентрациях, превышающих концентрацию папаверина в 10—100 раз. Следует отметить, что, воздействуя на организм или фрагмент ткани различными комбинациями NaF, папаверина и имидазола, можно изменять внутриклеточную концентрацию цАМФ независимо от наличия в клетках специфических рецепторов для активации АЦ-азы.

Повышение внутриклеточного содержания цАМФ приводит к ряду эффектов, обнаруживаемых на разных уровнях. На молекулярном уровне отмечается изменение активности ферментов (активация фосфорилазы и проте-инкиназы, снижение активности гликогенсинтетазы и липазы) и изменение интенсивности сложных биосинтетических процессов: усиление глюконеогенеза и кетогенеза в печени и стероидогенеза в яичниках и надпочечниках. На клеточном уровне отмечается увеличение проницаемости клеточной мембраны для воды и ионов, усиление секреции как низкомолекулярных веществ, так и белков (ферментов и полипептидных гормонов). Под контролем цАМФ находятся также сократимость гладких и поперечно-полосатых мышц и способность ряда клеток к агрегации (Sutherland, 1972). В целом изменение содержания цАМФ в клетке, как правило, приводит к изменению интенсивности проявления тех функций, которые свойственны клетке в соответствии с ее дифференцировкой.

Спектр гормонов, оказывающих свое действие через систему АЦ-азы, весьма широк. В зависимости от места, занимаемого в системе функционально взаимосвязанных эндокринных желез, их можно разделить на 4 группы: высвобождающие (releasing) факторы гипоталамуса; гормоны передней доли гипофиза; гормоны островкового аппарата поджелудочной железы и гормоны-медиаторы. Замечательно, что по химической природе все они представляют собой продукты биологической полимеризации аминокислот (олигопептиды или полипептиды) или продукты обмена аминокислот. Так, норадреналин (адреналин) и серотонин — продукты обмена соответственно фенилаланина и триптофана; гормон, высвобождающий тиреотропин, — по-видимому, трипептид; гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон, — декапептид; гормоны передней доли гипофиза и островкового аппарата — белки.

Присутствие чувствительных к действию гормонов АЦ-аз показано более или менее прямыми методами для большинства (если не для всех) тканей животных и человека. Это многочисленные виды эпителиальной ткани — паренхима печени, почек, молочной и щитовидной желез, гипофиза. Гормоночувствительные системы АЦ-аз функционируют в гладких мышцах и миокарде, в жировых клетках и фибробластах соединительной ткани, в стероидогенных клетках яичника и надпочечника, в нейронах головного мозга и клетках крови (эритроцитах, зернистых лейкоцитах, лимфоцитах и тромбоцитах).

Рассмотрим несколько примеров участия системы АЦ-азы в функционировании эндокринных желез.

Как известно, клетки передней доли гипофиза секре-тируют Л Г под действием особого ЛГ-высвобождающего гормона точно установленной структуры. Показано (Вог-geat е. а., 1972), что ЛГ-высвобождающий гормон вызывает накопление цАМФ в передней доле гипофиза, затем происходит специфическое высвобождение ЛГ, но не пяти других гормонов передней доли гипофиза. Ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ не влияют на интенсивность накопления цАМФ в этой системе; следовательно, речь идет об активации АЦ-азы. По-видимому, повышение внутриклеточной концентрации цАМФ имеет прямое отношение к выделению ЛГ-продуцирующими клетками секреторных гранул, содержащих Л Г (McCann е. а., 1971).

Стимулирующее действие гормонов передней доли гипофиза на выработку ЛГ, ФСГ, АКТГ, а также ХГ — на синтез стероидных гормонов в клетках половых желез и коры надпочечников воспроизводится in vitro при внесении в инкубационную среду цАМФ (Moyle е. а., 1971; Le Maire е. а., 1971; Kitabchi a. Scharta, 1971). АКТГ, ЛГ и ФСГ активируют АЦ-азу соответственно в надпочечниках и яичниках (Fontaine е. а., 1971; Shima е. а., 1971).

Гормон передней доли гипофиза ЛТГ активирует АЦ-азу также в экзокринных эпителиальных тканях — в молочной железе (Majunder, Turkington, 1971) и в ткани простаты (Golder е. а., 1972).

Действие андрогенов, по-видимому, прямо не опосредуется циклическими нуклеотидами. Введение самцам крыс цАМФ (с теофиллином, защищающим этот нуклеотид от разрушения специфической фосфодиэстеразой) вызывает в придаточных половых железах эффекты, аналогичные действию тестостерона; однако АЦ-аза этих желез активируется лишь у животных с интактным гипофизом. При инкубации ткани придаточных половых желез вне организма с андрогенами активации этого фермента также не отмечается.

При введении самкам крыс эстрогенов содержание цАМФ в матке увеличивается уже через 1 мин; аналогичные действия на матку эстрогены оказывают и in vitro. Одновременно с эстрогеном введение животным кортизола может полностью снять стимулирующее действие эстрогенов на накопление цАМФ в матке. Аналогичным образом влияет и внутривенное введение про-пранолола. Поэтому логично предполагать, что влияние эстрогенов на содержание цАМФ в матке не прямое, а опосредовано эндогенными катехоламинами.

Таким образом, есть основания считать, что действие половых гормонов прямо не опосредуется системой АЦ-азы. Поэтому воздействия, способствующие или препятствующие повышению уровня цАМФ в тканях in vivo, могут затрагивать в системе «гонадотропины — половые гормоны» лишь этапы, осуществляемые нестероидными агентами. В частности, отрицательная обратная связь (ингибирующее действие половых стероидов на секрецию соответствующих тройных гормонов гипофиза) может утратить чувствительность к факторам, регулирующим уровень цАМФ в соответствующих клетках гипофиза.

Иная картина обнаруживается при изучении роли системы АЦ-азы в действии кортикостероидов. Кортизол, внесенный в культуральную среду в дозе 10~9 М (около 0,0003 мкг/мл), стимулирует пролиферацию лимфоцитов in vitro; этот эффект стероида воспроизводится при его замене на цАМФ. В культурах клеток сетчатки глаза глюкокортикоиды индуцируют тирозинаминотрансфера-зу. Аналогичным действием на эту культуру обладает цАМФ. На этом основании можно предполагать, что и in vivo но крайней мере некоторые эффекты кортикостероидов осуществляются при посредстве системы АЦ-азы. Отметим, что in vivo введение цАМФ приводит к повышению уровня транскортина, участвующего в переносе кортизола внутри организма. Таким образом, обнаруживается новое звено регуляции действия кортизола.

Интересно, что под действием цАМФ воспроизводится не только функциональная, но и морфогенетическая активность тройных гормонов гипофиза. Лиссицки и соавторы (1971) показали, что внесение тиреотропина в однослойную клеточную культуру эпителия щитовидной железы приводит к агрегации культивируемых клеток с образованием фолликулярных структур. Эти структуры приобретают способность накапливать йодиды, йодировать тиреоглобулин и синтезировать гормоны щитовид-" ной железы. Авторам удалось воспроизвести эти же изменения, заменив тиреотропин ингибитором фосфодиэс-теразы циклических нуклеотидов теофиллином или ДБцАМФ 1.

Исследование системы цАМФ-АЦ-аза расширяет возможности решения чисто эндокринологических проблем. Так, установлено, что в эпидермисе адреналин активирует АЦ-азу, тогда как инсулин подавляет образование цАМФ (Marks a., Rebien, 1972). Эти результаты открывают новые аспекты гормональной регуляции в этой ткани.

Особый интерес для решения проблем гормонотерапии рака представляют данные об изменении состояния системы цАМФ — АЦ-аза в условиях эксперимента in vivo. Установлено, что внутривенное введение цАМФ крысам уже через 2 мин вызывает в ткани щитовидной железы (подобно введению тиреотропина) усиление синтеза дийодтиронина и других органических соединений йода. Этот эффект обнаружен в опытах как на интактных, так и на гипбфизэктомированных крысах (Ahn, Rosenberg, 1968). Введение ДБцАМФ в сочетании с теофилли-ном стимулирует синтез, главным образом, трийодтиро-нина и тироксина; интересно, что тот же эффект, но слабее выраженный, вызывает теофиллин и без цАМФ. Введением цАМФ удается воспроизвести in vivo эффект эритропоэтина на кроветворение (Gidary е. а., 1971).

Известно, что активность системы кортикотропная функция гипофиза — кора надпочечников подвержена закономерным суточным колебаниям («циркадный ритм»), в ходе которых, например, концентрация корти-костерона в ткани надпочечников может увеличиваться (у крыс) примерно вдвое. Противоположные по направлению, но сходные по интенсивности изменения в течение суток претерпевает удельная активность АЦ-азы в белках надпочечников. Двусторонняя перерезка медиального пучка переднего мозга (в боковых частях гипоталамуса на уровне вентромедиального ядра) снимает «циркадный ритм» как концентрации кортикостерона, так и активности АЦ-азы (Moore a. Qavi, 1971). Заметные суточные колебания уровня цАМФ обнаружены и в эпифизе; они, по-видимому, связаны с режимом освещенности (Deguchl a. Axelrod, 1972). Таким образом, колебания уровня эндогенных гормонов также связаны с изменениями активности системы цАМФ—АЦ-аза.

Активность системы АЦ-азы подвергается резким изменениям в течение беременности и лактации. Подробно эти изменения изучены в молочных железах крыс (Sa-pag-Magar, Greenbaum, 1973). Наиболее заметными оказываются изменения концентрации цАМФ, а также активности АЦ-азы. В ткани железы концентрация цАМФ с 10-го по 20-й день беременности увеличивается в несколько раз; после родов, во время лактации она снижается практически до нуля. Аналогичные изменения претерпевает активность АЦ-азы. Активность фосфоди-эстеразы цАМФ на протяжении второй половины беременности и во время лактации постепенно возрастает, увеличиваясь к моменту прекращения лактации вдвое. Интересно, что возобновление лактации ведет к быстрому накоплению цАМФ в ткани молочных желез; одновременно изменяется активность основных ферментов, определяющих концентрацию цАМФ в ткани: активность АЦ-азы возрастает, а фосфодиэстеразы падает, что, возможно, и обусловливает изменение содержания цАМФ, Как известно, изменения структуры и функции молочных желез определяются в первую очередь изменениями уровней эндогенных гормонов. Таким образом, и изменения физиологического состояния молочных желез (завершение органогенеза к концу беременности, начало и поддержание лактации) оказываются связанными с функционированием системы АЦ-азы. Поскольку в основе противоопухолевого действия гормонов при раке молочных желез лежит их физиологическое действие, можно ожидать, что, модифицируя состояние системы АЦ-азы, удастся повысить эффективность таких лечебных воздействий.

Возможно ли направленное вмешательство в функционирование системы цАМФ—АЦ-аза как звена гормонального эффекта? Экспериментальные данные позволяют ответить на этот вопрос положительно.

Введение ингибитора фосфодиэстеразы (теофиллина) перед имобилизационным стрессом позволяет резко сократить во времени протекание этой опосредуемой центральной" нервной системой и гипофизом реакции (Paul е. а., 1971). Максимальное возрастание уровня цАМФ в коре надпочечников достигается не через 30, а через 10 мин после стресса, а нормализация — через 30 мин (150 мин в контроле). После введения теофиллина ли-полиз удается вызвать in vivo адреналином или норадреналином в столь малых дозах, которые без теофиллина этого эффекта не вызывают (Nahas, 1969). Более того, внутрибрюшинное введение крысам теофиллина само по себе вызывает липолитический эффект.

В последнее время открыты новые вещества, активные в отношении системы цАМФ—АЦ-аза. Так, установлено, что в отношении тканей животных активностью, аналогичной активности ДБцАМФ, обладает один из цитоки-нинов (гормонов растений) — №-(Д2-изопентил) аденозин (Gallo е. а., 1972). Закономерные изменения уровня цАМФ в ряде тканей у крыс вызывает при пероральном введении бета-пиридилкарбинол; вследствие этих изменений меняется и ряд других параметров метаболизма (Burkard е. а., 1971).

Некоторые успехи достигнуты также в поисках агентов, способных избирательно влиять на уровень цАМФ в ткани головного мозга, структуры которого (в частности, гипоталамус) участвуют в эндокринных регуляциях. Оказалось, что аденозин в сравнительно низких дозах вызывает 20-кратное увеличение концентрации цАМФ в ткани головного мозга; правда, эти данные получены в опытах in vitro (Sattin, Rull, 1970).

Для серого вещества головного мозга кошки эффективным ингибитором фосфодиэстеразы цАМФ наряду с кофеином оказался и дигидроэрготамин (Iwangoff, Enz, 1971), что представляет значительный интерес в связи со способностью последнего соединения регулировать выделение ЛТГ.

Сейчас накапливается все больше данных, согласно которым цАМФ — не единственный циклический нуклеотид, участвующий в эндокринных регуляциях. Первым «кандидатом» на аналогичную роль является цГМФ. Прямыми опытами in vivo удалось показать, что и введение цГМФ позволяет частично воспроизвести эффекты тиреотропина в ткани щитовидной железы (Pisarev е. а., 1971); цГМФ участвует в гормональной регуляции пролиферации лимфоцитов (Whitefield, MacManus, 1972).

Активно исследуются возможности воздействия на систему цАМФ—АЦ-аза в клинических условиях. Внутривенное введение цАМФ со скоростью 0,2 мг/кг в минуту в течение 1—Н/г ч хорошо переносится людьми. Введение цАМФ приводило к повышению содержания глюкозы в крови и к учащению сердечных сокращений (Levine, 1970); аналогичный эффект вызывают соответственно глюкагон и адреналин, под действием которых повышается эндогенный уровень цАМФ в печени и в миокарде.

Таким образом, воздействия на синтез или деградацию цАМФ в эндокринных железах, а также в тканях-мишенях могут стать эффективным способом потенцирования лечебного действия гормонов. Еще не ясно, насколько реально воздействие на содержание цАМФ в опухоли. На пролиферацию клеток цАМФ действует по-разному в разных опухолях. Schorr и соавторы (1972) показали, что в продуцирующей кортикостерон перевиваемой карциноме надпочечников клетки содержат несколько рецепторов для различных гормонов, связанных с АЦ-азой одного и того же типа. В связи с этим возникает возможность воздействовать на опухоль, регулируя активность АЦ-азы с помощью таких ее универсальных стимуляторов, как фтористый натрий. Изменения состояния АЦ-азы, в частности увеличение или снижение концентрации в ткани цАМФ, позволяют создать чувствительный метод раннего обнаружения гормонального эффекта. Благодаря этому удается показать участие эндокринных факторов в процессах, которые считались независимыми от гормонов. Так, Миг* га и Verma (1973) установили, что у мышей смазывание кожи канцерогенным 3,4-бензпиреном (но не 1,2-бензпиреном, практически лишенным канцерогенной активности) уже через сутки резко снижает способность эпидермиса увеличивать содержание цАМФ в ответ на внутри-брюшинное введение синтетического катехоламина — изопротеренола. Это позволяет считать, что эндокринные факторы участвуют в индукции рака кожи на весьма ранних этапах этого процесса.

Изучение системы АЦ-азы позволяет выявить новые подходы к гормонотерапии опухолей. Так, в опытах на культурах клеток меланом установлено, что стимуляция меланоцитстимулирующим гормоном активности единственного фермента, участвующего в синтезе меланина,— тирозиназы и накопление меланина в клетках опосредуются цАМФ. Эта стимуляция воспроизводится внесением в среду кофеина или теофиллина (специфических ингибиторов фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов), а также внесением цАМФ или (в некоторых клонах культивируемых клеток меланом) его дибутирильного производного (Johnson, Pastan, 1972; Kreider е. а., 1973; Wong, Pavelek, 1973). Стимуляция синтеза и накопления меланина при этом сопровождается (как и при действии МСГ) прекращением пролиферации клеток опухоли и появлением других морфологических признаков диффе-ренцировки (увеличение и уплощение клеток, развитие дендритов). Таким образом, выявлены некоторые этапы действия гормона как регулятора существенных процессов, протекающих в опухолевой клетке. Благодаря этому становится принципиально возможным направленно изменять (усиливать или ослаблять) действие гормонов на меланому.

Практическое использование механизмов с участием цАМФ —дело будущего (по-видимому, недалекого). Основные проблемы на этом пути — это специфичность потенцируемого гормонального эффекта и его длительность. Их всестороннее изучение позволит резко повысить эффективность лечебного применения гормонов.