1974 г.

В свете наших представлений о закономерностях овариального цикла, а также на основании данных о том, что во время беременности у человека продукция ФСГ прекращается (и, по-видимому, ФСГ не вырабатывается и в течение первых месяцев после родов, из-за чего на это время прекращается овариальный цикл), напрашивалась мысль о том, что если во время беременности продукция ФСГ подавляется под воздействием высокого содержания в организме ХГ, то во время лактации продукция ФСГ подавляется за счет увеличения уровня выработки ЛТГ. Но если такое представление отражает действительность, то следует ожидать, что и высокое содержание в организме собственного ЛТГ, который способен подавить продукцию ФСГ, также должно вызвать противоопухолевое действие на рак молочной железы. Но в таком случае следовало допустить, что противоопухолевый эффект должен быть обусловлен физиологическими дозами ЛТГ. А если так, то тогда следовало сформулировать новое, ранее не известное, представление о том, что в организме имеются гормональные факторы противоопухолевой самозащиты, к которым прежде всего и относится ЛТГ. Мы провели специальные исследования, результаты которых могли бы подтвердить обоснованность такого представления.

В период лактации растущий до этого рак молочной железы полностью рассасывается

Первые исследования в этом плане были проведены Н. Г. Туркия (1967). Рак молочной железы перевивался беременным крысам в первые дни беременности. У всех крыс в период беременности выросли огромные опухоли, рост которых, однако, не отличался существенно от роста рака у непеременных крыс. Но после родов рост рака прекратился, а к концу лактации, через 30—40 дней, рак самопроизвольно рассосался (рис. 41).

Полученные результаты, конечно, не были неожиданными для нас, они полностью подтвердили наши представления о том, что и собственный ЛТГ гипофиза в физиологических дозах обладает противоопухолевой активностью и способен вызвать полное рассасывание огромного по размерам рака молочной железы. Иного толкования полученных данных нет и не может быть.

Однако первые результаты повторения этих опытов оказались противоречивыми. Трудно указать причину этого: сезон или возраст крыс, или интенсивность лактации, или длительность лактации. Факт противоречия заставил искать причину этого, и она была найдена. Оказалось, по данным Н. Д. Лаговой (1973), что у крыс с растущим раком молочной железы среднее количество лактогенного гормона в гипофизе равно 3,3 мкг, а у лак-тирующих крыс, у которых рак полностью рассасывается, количество лактогенного гормона в 10 раз больше — в среднем 32,0 мкг. Н. Д. Лагова установила, что рассасывание рака молочной железы наблюдается лишь у половины подопытных лактирующих крыс. Оказалось, что у лактирующих крыс, у которых рак не рассасывается, в гипофизе содержится в среднем 2,3 мкг ЛТГ.

Следовательно, если у лактирующих крыс в гипофизе будет вырабатываться в 7 раз больше ЛТГ, чем у не-лактирующих, то такого увеличения продукции ЛТГ оказывается недостаточно для того, чтобы ЛТГ вызывал бы противораковый эффект.

Следует подчеркнуть, что рак молочной железы рассасывается лишь в конце периода лактации — через 25—35 дней после родов, именно к этому времени наряду с возрастанием содержания ЛТГ резко уменьшается содержание ФСГ в гипофизе. Так, по данным Н. Д. Лаговой, содержание ФСГ в гипофизе у лактирующих крыс на 10, 20 и 30-й дни лактации уменьшается соответственно до 0,11, 0,04 и 0,03 мг. Следовательно, предположение о решающем значении не абсолютных показателей, а соотношения ЛТГ и ФСГ в рассасывании рака молочной железы подтверждается.

Но от чего зависит увеличение выработки ЛТГ в гипофизе?

Принцип обратной положительной связи между функцией молочной железы и лютеотропной функцией гипофиза

Принцип обратной отрицательной связи между железами эндокринной системы, когда один гормон стимулирует продукцию другого, который в свою очередь угнетает продукцию первого гормона (М. М. Завадовский, 1941), сейчас общеизвестен. Выше было показано, какую решающую роль сыграл этот принцип в построении закономерностей овариального цикла. Но, по-видимому, в эндокринной системе не все взаимоотношения между функциями желез осуществляются по этому принципу. Во всяком случае, взаимоотношение между функцией молочной железы и лютеотропной функцией выражается во взаимной стимуляции: ЛТГ стимулирует функцию молочной железы, а функция молочной железы стимулирует выработку ЛТГ, и чем лучше, полноценнее функционируют молочые железы, тем больше вырабатывается и ЛТГ в гипофизе.

Это обстоятельство и помешало Н. Д. Латовой добиться полного воспроизведения результатов опытов Н. Г. Туркия; в опытах Н. Д. Латовой далеко не все крысы имели достаточное количество сосунков: чем больше сосунков, чем больше нагрузки -испытывают молочные железы, тем лучше они функционируют и тем больше вырабатывается в гипофизе ЛТГ. В дальнейших исследованиях Н. Д. Латова, умышленно изменяя число сосунков, могла одним этим, если угодно, даже «программировать» судьбу рака молочной железы у той или иной крысы. Подсаживая к лактирующей крысе чужих сосунков, автор добивался рассасывания рака, а уменьшая число сосунков или вовсе лишая крысу-мать сосунков, она обрекала крысу на гибель от растущего рака молочной железы.

Зависимость лактогенной функции гипофиза от количества сосунков показала И. А. Сушкова (1973). Для того, чтобы собирать суточную мочу, крыс надо содержать в особой воронке. В таких условиях неизбежно часть сосунков погибала. В моче крысы-матери измерялось содержание лактогенного гормона. В результате была установлена четкая закономерность снижения содержания лактогенного гормона от уменьшения количества сосунков. Если же в отдельных случаях число сосунков увеличивалось за счет подсаживания к самке чужих крысят, то это закономерно приводило к повышению содержания лактогенного гормона.

В другом опыте И. А. Сушкова изучала изменение содержания в гипофизе и в моче крыс ЛТГ с помощью иммунологической методики и установила, что количество ЛТГ уже во второй половине беременности заметно нарастает, но сразу же после родов (как и у женщин) резко снижается на несколько дней, а затем быстро увеличивается. Эти данные можно сопоставить с данными, роста у крыс рака молочной железы во время беременности и рассасывания рака во время лактации (рис. 42).

Принцип обратной положительной связи между продукцией ЛТГ гипофиза и функцией молочных желез был обнаружен нами и у женщин-рожениц. Совместно с кафедрой акушерства и гинекологии II МОЛМИ мы разработали новый метод терапии гипогалактии у рожениц воздействием ЛТГ. Анализируя причины безуспешности «пролактинотера-пии» гипогалактии, мы установили, что если гипофиз-эктомировать крыс на 5-й день после родов, когда у них уже наладилась лактация, то через несколько часов после удаления гипофиза лактация полностью прекращается. Оказалось, что ранее рекомендованные дозы про-лактина (М. Д. Машковский, 1957) даже у крыс не вызывали лактацию, так, ничтожно малы они были. Про-лактин у гипофизэктомированных крыс вызывал надежную лактацию только при увеличении дозы в 50 или даже в 100 раз! При этом одного пролактина оказалось недостаточно: надо было вводить крысам еще окситоцин. Попытка заменить пролактин другими гормонами (СТГ, АКТГ) оказалась безрезультатной (Л. М. Жигарева, 1972).

И не удивительно, что на основании этих данных напрашивалось увеличение доз ЛТГ в клинике для рожениц, страдающих гипогалактией. Для этого ЛТГ стали применять 2 раза в сутки по 70 ЕД при обязательном сочетании его с окситоцином. Такая методика оказалась весьма эффективной: в течение 5—7 сут количество молока увеличивалось, а затем многие женщины вынуждены были после каждого кормления еще сцеживать избыточное молоко (О. Н. Широкинская, 1972).

Нам удалось установить, что гипогалактия совершенно закономерно сопровождается пониженной экскрецией эндогенного ЛТГ гипофиза, в результате применения бычьего ЛТГ экскреция эндогенного ЛТГ еще больше снижается, а после прекращения лечения повышенная функция молочных желез (по принципу обратной связи) стимулирует и продукцию эндогенного ЛТГ.

Таким образом, в организме имеется особая эндокринная система самозащиты от рака молочной железы, которая зависит от степени функционирования молочных желез. Конечно, продукция ЛТГ зависит и от продукции других тройных гормонов гипофиза—ФСГ и ЛГ, АКТГ и ТТГ, а возможно и от СТГ. Но ЛТГ, в отличие от других гормонов аденогипофиза, под влиянием нейрогормонов гипоталамуса не стимулируется, а угнетается.

Но почему же собственный ЛТГ излечивает рак молочной железы, причем даже в физиологических условиях— в течение лактации?

Для того чтобы лучше понять механизм противоопухолевого действия ЛТГ, мы провели несколько опытов по профилактике рака молочной железы.

Профилактическое значение ЛТГ при развитии рака молочной железы

Распространенное представление о том, что воздействием эстрогенов можно с легкостью вызвать развитие рака молочных желез, неправдоподобно. Как правило, процесс ограничивается развитием мастопатии (с большими кистами), которая может существовать неопределенно долгое вермя, а при прекращении воздействия эстрогенов самопроизвольно излечивается. Возникновение кистозной мастопатии у крыс связано с тем, что эстрогены вместе с ФСГ вызывают гиперплазию молочных желез и одновременно стимулируют выработку ЛТГ, который и обуславливает функциональное состояние гиперплазированной молочной железы. С кистозной мастопатией крысы могут прожить всю жизнь без развития рака молочных желез. Вот почему кистозную мастопатию, которая обусловлена воздействием ЛТГ, следует рассматривать как проявление противоопухолевой самозащиты.

Так, если крысам вводить в течение длительного времени не одни эстрогены, которые стимулируют выработку ЛТГ, а вместе с прогестероном, который угнетает выработку ЛТГ гипофиза, то в этом случае возникает не кистозная мастопатия, а «гиперпластическая» мастопатия, которая уподобляется узловой мастопатии. В таком опыте у большинства крыс развивается рак молочной железы (А. П. Чебышев, 1970).

И вот тут напрашивается аналогия с давно известными фактами практически полного отсутствия рака молочной железы у коров, молочные железы которых почти всегда функционируют, а в гипофизе имеется наибольшее количество ЛТГ, а также с чрезвычайно высокой частотой заболевания раком молочной железы собак, щенят которых уничтожают, что подавляет функцию молочных желез. Наряду с этим известны данные по так называемому форсированному размножению крыс и мышей, что нередко влечет за собой развитие рака молочных желез. И, наконец, нельзя не упомянуть большое число клинических исследований, согласно которым частота встречаемости рака молочной железы у женщин каким-то образом связана с полноценностью и длительностью кормления ребенка. Показано, что рак молочной железы чаще встречается у тех женщин, которые отказывались от кормления грудью.

Таким образом, функция молочной железы несовместима с развитием рака. Поскольку полноценная функция молочных желез обусловлена полноценной выработкой ЛТГ гипофиза, то только так и следует оценивать механизм противоопухолевого действия ЛТГ гипофиза.

Профилактика рака молочных желез воздействием ЛТГ

В экспериментальной онкологии известен метод индукции рака молочной железы у мышей путем смазывания кожи химическими канцерогенами, которые наносят на разные участки тела с тем, чтобы не вызвать развития под их влиянием рака кожи. В таком опыте рак молочной железы развивается у 40% животных. Если животных подвергнуть сочетанному воздействию химических канцерогенов и пролактина, рак молочной железы не развивается (Н. Г. Туркия, 1967). Предупреждение рака молочной железы получено и в опытах на крысах, которым внутривенно вводили химические канцерогены, вызывающие развитие рака молочных желез.

Хочется думать, что профилактическое действие многократно вводимого пролактина сводится к тому, что он не только тормозит деление эпителиальных клеток молочной железы, но и, стимулируя предфункциональное состояние эпителия, мешает раздифференцировке клеток, которая в конце концов только приводит к возникновению крайне раздифференцированных раковых клеток.

Механизм противоракового действия ЛТГ

Из приведенного выше теоретического анализа данных по терапии и профилактики рака молочной железы воздействием ЛТГ следует, что противоопухолевый эффект ЛТГ обусловлен многосторонним действием гормона и на клетки и на организм в целом.

Прежде всего ЛТГ угнетает продукцию ФСГ. По-видимому, противоопухолевое действие ЛТГ проявляется и при неполном отсутствии ФСГ в организме, но важно, чтобы имеющийся ФСГ не мешал бы ЛТГ вызывать дифференцировку и функцию клеток. Надо думать, что этому способствует вторая особенность противоопухолевого свойства ЛТГ: при местном действии на ткань молочных желез гормон резко снижает митотический коэффициент (С. С. Лагучев, 1966).

Но, по многочисленным данным химиотерапии рака, одного торможения деления раковых клеток достаточно для того, чтобы возникла дифференцировка раковых клеток, а дополнительное действие ЛТГ, стимулирующего дифференцировку клеток, должно только способствовать дифференцировке раковых клеток. И эта особенность, наверное, приобретает решающее значение в рассасывании рака.

Надо подчеркнуть, что речь идет не о «нормализации раковых клеток», а лишь о том, что раковые клетки, дифференцируясь, перестают делиться по одному из законов цитологии — делящаяся клетка не функционирует, а функционирующая клетка не делится. И раковые клетки под влиянием гормона, стимулирующего функцию, погибают не от того, что они вдруг начинают функционировать, а от того, что функции их предшествует диф-фиренцировка, которая и тормозит их деление (функцию раковых клеток можно и не заметить, так как она может быть кратковременной или вообще искаженной).

Вот почему одно из первых критических замечаний, возникших при знакомстве с излагаемой гипотезой, относится к тому, что и раковые клетки функционируют, а поэтому сама идея не выдерживает критики. Однако это возражение малообоснованно. В самом деле, можно ли считать, что выработка хорионэпителиомой матки хорионического гонадотропина и есть функция раковых клеток этой формы опухоли? Конечно, нет. Нет потому, что хорионическая оболочка встречается у всех теплокровных, а хорионический гонадотропин вырабатывается только у человека. Значит, функция хорионической оболочки состоит в чем-то ином. Наряду с этим имеются факты, которые указывают, что раковые клетки вырабатывают гормон, который могут вырабатывать и еще не дифференцированные клетки: установлено, что гонадотропин начинает вырабатываться яйцеклеткой вскоре после ее оплодотворения. Значит, гонадотропная функция может быть свойственна и раковым клеткам. И наверное не случайно, что раковые клетки бронхогенного рака (овсяноклеточного) приобретают способность вырабатывать АКТГ, а другие формы опухолей — другие гормоны. Все эти факты как-то связаны с тем, что некоторые гормоны начинают вырабатываться в зародыше на очень ранних стадиях развития, когда нельзя еще говорить о законченной дифференцировке клеточных элементов.

Вопрос о механизме противоракового действия собственного ЛТГ на рак молочной железы во многом еще не ясен, но ясно одно, что собственный ЛТГ гипофиза действительно в условиях действия физиологических доз способен привести к полному самопроизвольному излечению как перевивного, так и индуцированного рака молочной железы. Рост рака и, следовательно, деление раковых клеток молочных желез оказываются зависимыми не только от собственных гормонов, стимулирующих пролиферативные процессы в молочных железах. Важность этих данных сейчас трудно преувеличить, так как, используя вторую форму зависимости роста рака молочной железы от гормонов, удается вызвать не только торможение роста рака, но и полное рассасывание рака молочной железы. Рассасывание происходит за счет влияния собственных гормонов как физиологических раздражителей, от которых зависит и сам процесс возникновения рака, так как собственный ЛТГ предупреждает развитие рака молочной железы. Вот почему, несмотря на то, что пока нам удалось обнаружить такую зависимость только для одной формы рака — рака молочной железы крысы, убедительность этих фактов заключается в том, что можно не сомневаться в наличии в организме крысы и других гормонов, которые для других форм опухолей играют роль «пролактина». Не только у крысы, но и у человека имеются физиологические противоопухолевые защитные механизмы в виде системы соответствующих гормонов, стимулирующих функцию целого ряда органов.

Напомним, что при прогестеронотерапии рака эндометрия Я- Г. Бохман (1971) наблюдал дифференцировку раковых клеток. Известно, что прогестерон стимулирует функцию эндометрия так же, как «пролактин» функцию молочных желез.

В нашей лаборатории именно так трактуется слизеобразование при регрессии рака шейки матки мышей и регрессии под влиянием кортизона рака желудка мышей, вызванного химическими канцерогенами, а также рассасывание рака яичника у крыс под влиянием ЛТГ, причем собственного гормона в физиологических дозах во время лактации крыс.

Факт существования в организме гормонов, которые в физиологических дозах (для проявления функции этого достаточно) как физиологические раздражители способны и предупредить развитие рака и вызвать полное рассасывание уже возникшего и растущего рака, уже доказан.

Следовательно, ближайшей задачей является изучение закономерностей гормональной регуляции функций различных тканей, потому что, управляя этими функциями, можно будет добиться самой эффективной гор-монопрофилактики злокачественных опухолей. Для этого надо знать механизмы физиологического действия гормонов. Поэтому мы остановимся на самых современных представлениях о механизмах действия гормонов на молекулярном уровне.