1974 г.

Уже указывалось, что последние генерации полученного в нашей лаборатории перевивного рака молочной железы крыс стали заметно меньше реагировать на все методы гормонотерапии, а при овариэктомии, например, вообще торможения роста рака не наблюдалось. Объясняется это тем, что на протяжении многих десятков генераций перевивной рак молочных желез подвергался так называемой прогрессии, когда опухоль как бы приобретает большую злокачественность, увеличивается темп ее роста и сокращается его латентный период после перевивки, а также рост опухоли приобретает еще большую независимость.

По-видимому, «прогрессия» свойственна всем перевиваемым опухолям (Foulds, 1954). Обоснованность этого представления иллюстрируется не только опухолями молочных желез. Известно, что рак Эрлиха — это в прошлом спонтанный рак молочной железы, который, однако, сейчас, через сотни пассажей, уже ничем не напоминает рак молочной железы и рассматривается как карцинома. «Прогрессия» свойственна и другим перевивным опухолям, но особенно она наглядна на примере создания перевивного штамма аденокарциномы почки лягушки: сначала эта опухоль трудно перевивалась лягушкам того же вида, затем возросли количество перевивок и темп роста, а когда эта опухоль начала перевиваться в 100% случаев и всех лягушек приводила к гибели (через многие десятки генераций), то ее удалось перевить и лягушкам других видов и, наконец, еще позднее она стала перевиваться даже в условиях «ксено-пластики» — другим родам и классам амфибий. Но на основании явления «прогрессии» рака молочной железы некоторые исследователи делают неверные и необоснованные выводы. Речь идет о том, что в ходе «прогрессии» рак молочной железы будто бы теряет гормонозависимость и становится гормононезависимым. Этот необоснованный вывод с легкостью экстраполируется и на человека: погибает больной якобы от того, что при генерализации опухоль становится гормононезависимой. Но в свете наших данных такой вывод оказывается совершенно необоснованным для применения ни к лабораторным животным, ни к человеку.

Адаптация раковых клеток к постоянно вводимому гормону

Штамм рака молочной железы крысы (РМК), перевиваемый в течение многих лет и прошедший многие десятки генераций, трудно использовать для исследований по гормонотерапии потому, что он почти не реагирует на обычные методы гормонотерапии. Даже в ответ на гипофизэктомию, которая в клинике вызывает регрессию метастазов у 70% больных, лишь в 40% случаев рост рака тормозится. Но значит ли это, что РМК сейчас потерял гормонозависимость и рост его стал гормононезависимым? Нет, и прежде всего потому, что «пролактин», который является несомненно гормоном, вызывает не только торможение роста, но и полное рассасывание РМК, а в сочетании с кастрацией и кортикостероидной терапией вызывает полное рассасывание рака даже в 90% случаев. Такой гормонозависимостыо РМК никогда не обладал. Но неверно думать, что РМК приобрел такую гормонозависимость. Нет, такой же зависимостью роста рак молочной железы обладает и в начале возникновения. Следовательно, на основании изложенных данных можно говорить только о том, что в ходе «прогрессии» рак адаптируется к продолжительному действию одного или нескольких гормонов. Но ведь это же не приобретенная гормононезависимость!

Совершенно необоснованным является и заключение о том, что у больных в период генерализации рак молочной железы становится гормононезависимым. Ведь такие наблюдения, связаны не с изменением реактивных свойств раковых клеток, а с возобновлением продукции тех гормонов, на угнетение продукции которых направлен тот или иной метод гормонотерапии.

Адаптация функции эндокринных желез к длительному действию гормона

Приведем пример. Больная с множественным поражением костей метастазами рака молочной железы была подвергнута овариэктомии + кор-тизонотерапии. Наступила выраженная объективная ремиссия, которая сопровождалась полным отсутствием в моче эстрогенов. Но ремиссия оказалась временной и наблюдалась лишь около полугода. После окончания ремиссии в моче больной обнаружили большое количество всех фракций эстрогенов, особенно эстриола. К этому времени мы получили данные, указывающие на то, что в условиях ежедневного введения эстрогенов продукция ФСГ сначала нацело подавляется, а затем, несмотря на продолжающуюся эстрогенотерапию, возобновляется. Мы допустили, что возникновение рецидива, связанного с возобновлением продукции эстрогенов, обусловлено проявлением той же реакции адаптации функции эндокринных желез к постоянному введению гормонов, но в данном случае адаптацией продукции АК.ТГ к кортизону. Вот почему было рекомендовано увеличить дозу кортизона. Эта мера немедленно же вызвала новую ремиссию, которая, однако, оказалась еще более короткой. Вновь возник рецидив.

Как уже упоминалось выше, такого рода наблюдения не раз были сделаны при эстрогенотерапии рака молочной железы. Ремиссия сопровождалась полным исчезновением ФСГ в моче, а рецидиву предшествовало появление в моче ФСГ. Именно эти наблюдения и вызвали мысль о возможности прогнозирования лечения и обнаружения рецидива по наличию или отсутствию в моче больных ФСГ.

Таким образом представление о том, что гормонозависимые опухоли становятся гормонезависимыми, не только не обоснованно, но и рисует самые пессимистические перспективы гормонотерапии, чего в действительности нет. Напротив, эти отголоски идеи «автономного роста рака» никак не согласуются ни с фактами, ни с теоретическими выводами, вытекающими из анализа результатов гормонотерапии рака.

Отличие в противоопухолевом действии ЛТГ и синэстрола

Для наглядности сопоставим результаты наиболее эффективных методов эстрогенотерапии и ЛТГ-те-рапии рака молочной железы крыс с учетом оптимальной дозы препаратов, создания в организме депо гормона и в оптимальных условиях — подавления компенсаторных реакций эндокринной системы (рис. 35, 36).

В обоих случаях наблюдается торможение роста рака, полное отсутствие ФСГ в организме. Но синэстролоте-рапия приводит лишь к торможению роста рака, тогда как ЛТГ-терапия вызывает у 90% крыс полное рассасывание опухоли. Следует подчеркнуть, что эта разница в результатах ни в коем случае не является только количественной. В действительности эти отличия качественные, потому что в первом случае излечения не наблюдается, а во втором случае наблюдается излечение рака молочной железы, то есть в первом не решается, а во втором решается конечная задача проблемы рака.

В свете современных данных эндокринологии можно понять и причины этого отличия. ЛТГ привлек наше внимание потому, что он ингибирует выработку ФСГ. Это свойственно и эстрогенам, что в обоих случаях и является, как мы дума-ли, причиной прекращения деления раковых клеток молочной железы. Но местное воздействие эстрогенов и ЛТГ на ткань молочной железы существенно отличается: эстрогены стимулируют пролиферативные процессы в молочной железе, тогда как ЛТГ стимулирует секреторные процессы, функцию молочной железы. И эти данные позволяют совершенно иначе объяснить механизм противоопухолевого действия «пролактина» на рак молочной железы. Известно, что раковые клетки характеризуются раздифференциров-кой, а под влиянием ЛТГ делящиеся клетки в гиперплазированной молочной железе подвергаются дифференци-ровке, после чего начинают функционировать. Так не является ли обнаруженное нами явление полного рассасывания рака молочной железы крысы следствием того, что под влиянием ЛТГ раздифференцированные раковые клетки молочной железы дифференцируются, функционируют, после чего погибают вместе с «функционировавшими» нормальными клетками? Не является ли обнаруженное нами явление выражением нового принципа гормонотерапии, направленной не на угнетение деления раковых клеток, а на стимуляцию их диф-ференцировки?

Принцип современных методов гормонотерапии рака.

Выше уже упоминалось, что все современные методы гормонотерапии, подобно всем другим методам терапии рака, направлены на угнетение деления раковых клеток. Как же достигается это при гормонотерапии?

На рис. 37 изображена схема непрерывного деления раковых клеток, например, молочной железы. Клетки не подвергаются дифференцировке, их деление стимулируется эстрогенами и ФСГ. Также показана схема возникновения лечебного эффекта при применении тех методов, которые направлены на угнетение продукции ФСГ как одного из факторов, обеспечивающих деление клеток рака молочной железы. Практически это достигается или удалением гипофиза как источника ФСГ, или угнетением выработки ФСГ воздействием эстрогенов и андрогенов.

В нашей лаборатории показано, что одни эстрогены, сколько бы их ни было в организме, без присутствия ФСГ не в состоянии обеспечить деление и нормальных и раковых клеток молочной железы. Но далеко не все из них при этом погибают. Дело в том, что в сублетальных условиях клетки, в том числе и раковые, приобретают способность адаптироваться к вредным факторам и, несмотря на их присутствие, возобновляют свое деление. Примером этого могут служить так называемые устойчивые штаммы перевиваемых опухолей, которые растут в присутствии противоопухолевых агентов. Такая адаптация установлена и при гормонотерапии гормонозависимых опухолей.

Нет никаких сомнений в том, что именно благодаря этой адаптации современные методы любой терапии злокачественных опухолей не достигают цели. Летальные дозы противоопухолевых средств применять невозможно из-за того, что они вызывают гибель не только раковых, но и нормальных клеток жизненно важных органов и прежде всего клеток крови. При сублетальных дозах противоопухолевых средств клетки крови щадятся, а раковые клетки, адаптируясь, не погибают. В таком случае перспективность современных методов терапии рака, направленных на угнетение деления клеток, оказывается сомнительной. Совершенно иные возможности рисуются в свете данных по ЛТГ-терапии рака молочной железы.

Новый принцип гормонотерапии рака молочной железы

На рис. 38 показана схема этапности жизнедеятельности клетки. Сначала клетки делятся, затем они созревают, дифференцируются, потом функционируют и, наконец, погибают. Подсчитано, что ежеминутно в организме человека 3 миллиарда (!) клеток отмирают и сменяются новыми клетками. Если рис. 38 сравнить с рис. 37, то выявляется принципиальное отличие между нормальными и раковыми клетками, которое заключается в том, что деление нормальных клеток составляет лишь один из четырех этапов жизнедеятельности, тогда как раковые клетки одним этим этапом и ограничиваются: только делятся, не дифференцируясь и не функционируя. И вот возникает вопрос: а нельзя ли усилия терапевтов направить именно на дифференцировку раковых клеток? Ведь если удалось бы добиться диффе-ренцировки раковых клеток, то пусть даже будет достигнуто лишь какое-то подобие дифференциров-ки, раковые клетки при этом должны исчезнуть и во всяком случае потерять свои злокачественные свойства!

На рис. 38 схематически показана такая возможность: под влиянием ЛТГ, который обладает свойством стимулировать функцию молочных желез, раковые клетки молочной железы претерпевают какую-то, пусть даже самую несовершенную, дифференцировку, начинают функционировать и, оцять-таки допустим, что возникает какое-то только подобие функции или какой-то один из многочисленных этапов функционального состояния клеток, после чего раковые клетки, так же как и нормальные, неизбежно должны погибнуть. И если гибель нормального эпителия молочной железы проявляется в виде шелушения (десквамации), то и раковые клетки молочной железы должны в конечном итоге десквамироваться. Так рисуется схема гибели раковых клеток по новому принципу гормонотерапии рака молочной железы. Но возможно ли это в действительности?

Морфологические изменения при терапии рака молочной железы ЛТГ

Выше указывалось, что при макроскопическом изучении результатов терапии рака молочной железы у мышей и крыс ЛТГ возникает подобие кальцинации опухолей, они приобретают каменистую консистенцию и отторгаются. Такие наблюдения были сделаны при применении продажного «пролактина», который подвергался высаливанию и высушиванию и вводился в виде суспензии. Но при применении препаратов ЛТГ морфологические изменения оказались иными. При измерении соотношения ядерно-плазменных фракций было установлено, что размеры ядер в ходе лечения заметно уменьшаются. Это в какой-то степени свидетельствует об увеличении дифференцировки раковых клеток при торможении роста рака под влиянием ЛТГ (Н. Д. Лагова, В. В. Ильяшенко, 1971). Конечно, для доказательства того, что под влиянием ЛТГ раковые клетки подвергаются дифференцировке, нужны еще дополнительные исследования. Но в этом можно не сомневаться хотя бы потому, что явление повышения диффе-ренцировки раковых клеток уже прослежено на другой форме рака.

Хорошо известно, что рак эндометрия (особенно легочные метастазы рака эндометрия) человека регрессирует под влиянием прогестеронового аппарата — 17-оксипрогестеронкапроната. Можно как угодно представлять себе механизм противоопухолевого действия этого гормонального препарата, но несомненно, что это-т механизм вполне укладывается в развиваемое нами принципиально новое направление гормонотерапии рака, так как хорошо известно, что -прогестерон стимулирует функциональные процессы в эндометрии, то есть действует так же, как ЛТГ на молочную железу. Сейчас уже доказано, что регрессия рака эндометрия сопровождается заметным повышением степени дифференцировки раковых клеток эндометрия (Я. Г. Бохман, 1971).

Но еще более убедительными являются данные, согласно которым ЛТГ в процессе рассасывания рака молочной железы вызывает обильную десквамацию эпителия, который, слущиваясь, заполняет протоковую систему в молочной железе (рис. 39). И наконец, на разрезе опухолей, с успехом леченных ЛТГ, обнаруживается жидкость молочно-белого цвета, что указывает на приобретение раковыми клетками состояния функциональной активности. Однако, по нашим последним данным, для рассасывания рака молочной железы одной стимуляции функции молочных желез еще не достаточно.

Противоопухолевое действие ЛТГ связано не только с его свойством стимулировать функцию молочных желез. Выше указывалось, что ЛТГ, изготовленный по прописи 1954 г., вызывает противоопухолевое действие, а ЛТГ, изготовленный по прописи последних лет, таким действием не обладает. Различие их не ограничивается только этим: препараты вызывают и различные реакции яичников. Но для нас сейчас наиболее важно то, что оба ЛТГ, по нашим данным, вызывают лактогенную реакцию у голубей, стимулируют секрецию молока у гипо-физэктомированных' крыс и, наконец, стимулируют лац-тогенную функцию женщин, больных гипогалактией. И тем не менее один из них обладает, а другой не обладает противоопухолевой активностью.

Но если оба ЛТГ обладают свойством стимулировать функцию молочых желез, а один из них обладает, кроме того, противораковой активностью и способностью резко угнетать выработку ФСГ в гипофизе, а другой не обладает этими свойствами, то из сопоставления этих данных следует вывод, что для противоопухолевого действия обладая одним свойством — стимулировать функцию молочной железы —1- явно недостаточно.

Ответ на вопрос, что же нужно для проявления противоопухолевого эффекта, напрашивается из анализа динамики экскреции или продукции основных гормонов, которые принимают участие в развитии и в функции молочных желез во время беременности и лактации.

Динамика ФСГ, ФГ, ЛТГ во время овариального цикла, беременности и лактации. Хорионический гонадотропин встречается только у человека и обезьян, у других животных его роль выполняют гонадотропные гормоны гипофиза. Лютеотропный гормон гипофиза и у животных и человека имеет два источника: плацентарный и гипофизарный.

Напомним, что молочные железы у человека и животных развиваются и до первой беременности в течение каждого овариального цикла (рис. 40). Современная схема гормональной регуляции овариального цикла представляется в следующем виде: начинается цикл с повышенной продукции ФСГ, который стимулирует рост фолликулов и выработку эстрогенов. Эстрогены угнетают продукцию ФСГ и стимулируют выработку ЛГ и ЛТГ, ЛГ вызывает овуляцию, а ЛТГ — развитие желтого тела и стимулирует выработу прогестерона; прогестерон угнетает продукцию ЛТГ и стимулирует продукцию ФСГ, что и приводит к возобновлению нового цикла. В свете современных данных о роли релизинг-факторов гипоталамуса следует допустить, что принцип обратной связи осуществляется не между эстрогенами и прогестероном с одной стороны, а с другой — ФСГ, Л Г и ЛТГ, а между эстрогенами и прогестероном и соответствующими участками гипоталамуса. Такое представление также напрашивается, если учесть данные, согласно которым при изоляции гипофиза от гипоталамуса прекращаются не только выделение, но и синтез в гипофизе всех гормонов, кроме ЛТГ. Но введение в схему овариального цикла нейрогормонов гипоталамуса не нарушает закономерностей осуществления овариального цикла.

Во время овариального цикла соотношение между ФСГ и ЛТГ существенно изменяется. Так, в лютеиновую фазу содержание ЛТ'Г повышается, что сопровождается заметным снижением уровня ФСГ. И невольно возникает мысль о том, что для проявления противоопухолевого действия лактогенного гормона необходимы, во-первых, какое-то минимальное его количество в организме и, во-вторых, пониженное содержание ФСГ; другими словами, для этого нужно какое-то определенное соотношение этих гормонов в организме.

В пользу такого представления свидетельствует и анализ результатов изучения динамики содержания в организме ФСГ и ЛТГ во время беременности и лактации. У человека количество хориогонина, который обладает фолликулостимулирующей способностью, резко возрастает и так же резко снижается в первые месяцы бере-менности, а после родов и во время лактации его в организме нет. Через некоторое время после родов начинает вырабатываться ФСГ. Интенсивное развитие молочных желез происходит во второй половине беременности, когда заметно увеличивается содержание эстрогенов. Но количество ЛТГ в гипофизе у крыс также начинает увеличиваться во второй половине беременности, причем резко. Например, у крыс с 7-го по 21-й день уровень этого гормона возрастает в 3 раза.

По данным О. Н. Широкинской и И. А. Сушковой (1972), у женщин содержание ЛТГ резко повышается в последние недели беременности. Но сразу же после родов экскреция этого гормона резко уменьшается. Поскольку установлено, что лактогенный гормон гипофиза вырабатывается и плацентой во время беременности, надо думать, что такое резкое снижение уровня ЛТГ объясняется тем, что во время родов организм освобождается от плаценты как источника ЛТГ. Но уже в ближайшие дни экскреция ЛТГ у женщин (и его содержание в гипофизе крыс) начинает вновь возрастать и затем достигает очень высоких показателей. Этот ЛТГ уже гипофизарного происхождения. Если сопоставить динамику ФСГ и ЛТГ в разные периоды овариального цикла, беременности и лактации, то оказывается, что при лактации содержание ЛТГ повышено, а ФСГ — понижено.