1974 год

Прогестеротерапия рака молочной железы

Прогестерон и другие прогестивные препараты используют для лечения рака молочной железы давно. Однако в результате лечения удавалось получить только очень кратковременную ремиссию у небольшого числа больных (Taylor, Morris, 1951; Gordon е. а., 1952; Goldenberg, Hayes, 1959). Некоторые авторы считали, что такие результаты лечения могут быть связаны с тем, что в клинике не было удобной лекарственной формы, позволяющей применять большие дозы (известно, что при внутримышечном введении образуются обширные инфильтраты). Противоопухолевые свойства гестагенов оказались не связанными с их специфическим действием на эндометрий. Так, Volk (1960) и Segaloif (1967) и другие при введении препарата per os довели дозу прогестерона до 2—3 г в день и получили при этом хорошую реакцию со стороны эндометрия, катаболический эффект, но не отметили никакого противоопухолевого действия.

За последнее десятилетие в клинику введено много новых прогестивных препаратов: делалутин (17-оксипро-гестеронкалронат), медроксипрогестерон, 6-метил-17-ацетат-прогестерон, бромкетопрогестерон и др.

Большинство новых препаратов применяли у больных раком молочной железы.

Следует отметить, что ни одному из исследователей не удалось получить ремиссию чаще, чем при лечении андрогенами, и только единичные авторы получили у отдельных больных ремиссию продолжительностью больше года (Crowley, Macdonald, 1965).

Большинство авторов отмечают, что у женщин в мено-\ паузе противоопухолевое действие прогестинов можно получить чаще (Goldenberg, Hayes, 1959; Crowley, Macdonald, 1965), а у молодых женщин отмечается даже прогрессирование роста опухоли (Crowley, Macdonald,

1965)     .

Прогестины, так же как и целый ряд других гормональных препаратов, испытывали на противоопухолевое действие вместе с другими стероидными гормонами и химиопрепаратами и, как правило, по схемам испытания химиотерапевтических препаратов. Поэтому о механизме действия прогестинов при раке молочных желез имеются только единичные данные. Stoll (1967) считает, что механизм действия прогестинов на рак молочной железы может быть связан или с их действием на секрецию гормонов передней долей гипофиза, или с превращением прогестинов в другие активные стероиды — андрогены или эстрогены. Не исключает автор и местного действия препаратов, а также повышения чувствительности клеток опухоли к воздействию синэстрола.

Выше было показано, что решающее значение в гиперплазии молочных желез имеет ФСГ. Известно, что продукция ФСГ стимулируется прогестероном (М. Г. Белова, 1958; Н. И. Лазарев, 1962). Поэтому становится очевидным, что. прогестерон при раке молочных желез должен стимулировать рост опухоли.

Мы изучили влияние прогестерона на рост перевивного рака молочной железы крысы (Н. Д. Лагова и др.,

1966)     . 60 контрольных животных и 156 крыс с опухолями ежедневно получали по 2—3 мг прогестерона. Прогестерон стимулировал продукцию ФСГ в гипофизах как у контрольных, так и у подопытных крыс, а опухоли у крыс, получающих прогестерон, росли значительно быстрее. Так, при введении 2 мг в день прогестерона рост опухоли стимулировался на 221,7%, а при введении 3 мг в день —на 185,5%‘. Эти данные заставляют осторожно относиться к лечению рака молочной железы про-гестинам-и.

При лечении 17-КОП 14 женщин, больных раком молочной железы в стадии метастазирования, получали максимальные дозы препарата. До начала и в процессе лечения изучали экскрецию стероидных гормонов и ФСГ. Только у 2 из 14 больных получена кратковременная ремиссия. Установить корреляции между различными дозами 17-КОП и экскрецией ФСГ не удалось.

Возможность использования с лечебной целью 17-оксипрогестеронкапроната при опухолях яичка.

Учитывая, что высокие дозы прогестинов подавляют продукцию ЛГ у женщин и гормона, стимулирующего интерстициальные клетки, у мужчин, предполагают, что 17-КОП можно использовать для лечения некоторых опухолей яичка, исходящих из интерстициальной ткани, рост и функцию которой стимулирует ГСИК. Известно, что ФСГ стимулирует функцию клеток Сертоли, продуцирующих эстрогены. Считают, что в клетках Лейдига осуществляется биосинтез андрогенов. Вместе с тем при крипторхизме или старении, когда клетки Сертоли атрофируются и остаются одни клетки Лейдига, продукция эстрагенов продолжается. Гетр (1968) считает, что в зависимости от морфологической зрелости и активности тех или иных ферментов клетки Лейдига могут вырабатывать в одних' случаях андрогены, в других — эстрогены.

Проверить предположение о противоопухолевом действии 17-КОП при опухолях яичка чрезвычайно трудно вследствие сложности дифференциальной диагностики этих опухолей.     4

В эндокринологическом отделении нашего института мы лечили препаратом 17-КОП мальчика 10 лет с первичным диагнозом андробластомы яичек. У пациента наблюдалось преждевременное половое созревание и вместе с тем значительное увеличение обеих молочных желез. До поступления в клинику была повышена экскреция как эстрогенов (16 мкг/сут), так и 17-кетостерои-дов (9,3 мг/сут).

Через 2 месяца с начала лечения (500 мг 17-КОП 2 раза в неделю) уменьшились молочные железы и снизилась экскреция прегнандиола и эстрогенов, однако экскреция 17-кетостероидов несколько увеличилась и очень резко, более чем в 10 раз, возросла экскреция 17-окси-кортикостероидов (рис. 27).

Эти данные подтверждают, как нам кажется, предположение о том, что большие дозы 17-КОП подавляют продукцию эстрогенов в клетках Лейдига. Кроме того, не снижение, а, наоборот, увеличение экскреции 17-кетостероидов указывает, по-видимому, на то, что в данном случае преждевременное половое созревание связано не с продукцией андрогенов клетками Лейдига, а скорее с продукцией их надпочечниками. Клинический эффект лечения 17-КОП был кратковременным. Через 70 дней опять наблюдалось повышение экскреции эстрогенов и соответственно увеличение молочных желез. Увеличение дозы препарата дало лишь кратковременное снижение экскреции эстрогенов и незначительное уменьшение экскреции 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов, затем последовало увеличение экскреции как ФСГ и ЛТГ, так и эстрогенов.

После удаления молочных желез и опухолей в яичках наблюдалось резкое снижение экскреции эстрогенов, тогда как экскреция 17-кетостероидов и 17-оксикортико-стероидов даже несколько возросла.

При исследовании удаленной опухоли была обнаружена сертолиома. Поэтому понятно отсутствие стойкого эффекта при лечении 17-КОП. Учитывая, что экскреция 17-оксикортикостероидов и 17-кетостероидов была повышена, а также то, что экскреция 17-кетостероидов не уменьшалась после удаления опухоли яичка, можно предполагать гиперплазию коры надпочечников.

Приведенный пример, по нашему мнению, указывает на перспективность исследования динамики экскреции гормонов при горномотерапии опухолей яичка.

Гипотезы о механизмах противоопухолевого действия прогестинов на рак тела матки

Есть основания считать, что эстрогены играют определенную этиологическую роль в возникновении рака тела матки и стимулируют рост этой опухоли.

Несмотря на то, что раком тела матки в большинстве случаев болеют женщины, находящиеся в менопаузе, у них находят гиперплазию стромы яичников, а также гиперплазию и полииозы эндометрия, что свидетельствует об интенсивной эстрогенной стимуляции. Однако при определении эстрогенов методом Брауна исследователи не нашли у больных раком тела матки повышения экскреции этих гормонов.

В. М. Дильман (1969) считает, что гиперэстрогениза-ция при раке тела матки является следствием повышенной продукции «неклассических» фейолстероидов — эстрогенов, не определяемых методом Брауна. Однако участие отдельных фенолстероидов в гиперпластических процессах до сих пор не доказано. С другой стороны, проявление гиперэстрогенезации может быть связано и с недостатком гормонов — антагонистов к эстрогенам или других факторов, препятствующих воздействию эстрогенов. Так, Lerner (1964) считает, что биологический ответ специфических тканей на действие эстрогенов может быть снижен различными веществами. Механизм действия этих веществ может быть различен. Они могут быть антиметаболитами эстрогенов, инактивировать эстрогены, изменять их метаболизм, нейтрализовать действие эстрогенов и т. д. По-видимому, явления гипер-эстрогенизации могут быть следствием повышенной активности специфических рецепторов эстрогенов в матке или пониженной активности рецепторов прогестерона. Мы допускаем, что гиперэстрогенизация организма при раке тела матки связана с тем, что мелкокистозные яичники, постоянно вырабатывающие эстрогены, постоянно и непрерывно в течение длительного времени стимулируют пролиферативные процессы в слизистой оболочке матки, а неполноценные желтые тела не в состоянии предотвратить даже на короткий срок это влияние эстрогенов (Е. А. Ирд, 1966; М. Г. Арсеньева, 1973).

При исследовании соскобов, взятых у больных раком тела матки, некоторые исследователи отмечали отсутствие признаков воздействия прогестерона на эндометрий, другие наблюдали регрессию гиперплазированного эндометрия под влиянием прогестерона. Прогестерон и его производные по сравнению с другими стероидами обладают наиболее выраженным антиэстрогенным эффектом по отношению к эндометрию. Так, Yglesias (1957) нашел, что прогестерон в большей мере, чем другие стероиды, тормозит рост миомы матки, индуцированной введением эстрогенов.

Эти наблюдения послужили основанием для лечения рака тела матки препаратами, обладающими прогестив-ным действием (Kelly, Barker, 1965).

В гинекологической клинике нашего института для лечения метастазов рака тела матки, а иногда и до удаления основной опухоли применяют 17-оксипрогестерон-капронат.

Сведения о механизме противоопухолевого действия этого препарата немногочисленны. Kelley и Barker (1965) при его введении не обнаружили увеличения экскреции эстрогенов или андрогенов, а также изменения экскреции ФСГ. Авторы пришли к выводу, что 17-КОП не превращается в эстрогены и андрогены и его лечебный эффект связан с непосредственным действием на опухоль. Однако Sherman (1959) при введении препарата обнаружил снижение уровня лютеинизирующего гормона, a Sulman и другие (1963)—снижение экскреции АКТГ, что указывает на возможность действия препарата и через эндокринную систему. На основании результатов экспериментальных исследований и клинических наблюдений мы пришли к заключению, что лечебный эффект 17-КОП при раке тела матки зависит в основном от непосредственного действия на опухоль.

В процессе лечения больных раком эндометрия 17-ок-сипрогестерон-капронатом мы обследовали 16 больных. Четырем из них препарат вводили внутримышечно в период подготовки к операции по 50—100 мг два раза в неделю. Спустя месяц экскреция эстрогенов увеличилась у всех больных (табл. 12). Однако, несмотря на увеличение экскреции эстрогенов, лечение 17-оксипрогестерон-капнатом вызывало субъективное улучшение, уменьшение выделений из матки. В этот период больным удаляли матку с придатками. Из литературных данных известно, что в ответ на введение в организм эстрогенов яичники вырабатывают повышенное количество прогестерона и наоборот, на введение прогестерона яичники вырабатывают повышенное количество эстрогенов. Происходит это вследствие опосредованного влияния стероидных гормонов на гонадотропные функции гипофиза.

У больных раком тела матки после удаления матки с придатками наблюдалась также повышенная экскреция эстрогенов (табл. 13), но уже вырабатываемых надпочечниками. Это вполне объяснимо, так как в ответ на кастрацию у всех млекопитающих увеличивается продукция АКТГ и соответственно продукция стероидов корой надпочечников. Кроме того, при обследовании больных до лечения мы отметили, что у них повышена экскреция 17-оксикортикостероидов. У здоровых женщин, находящихся в менопаузе, в среднем экскретируется 4,0 мг/сут, а у больных — 8,5 мг/сут гормона. Эти данные согласуются с наблюдениями Lommers (1957), который при раке эндометрия обнаружил гиперплазию кортикальной стромы надпочечников. 12 больным раком тела матки 17-КОП вводили по поводу метастазов рака тела матки в легкие. У всех женщин раньше была удалена матка с придатками и у большинства проводилась рентгенотерапия. 17-КОП вводили внутримышечно по 250, 500 или 1000 мг 2—3 раза в неделю.

У трех из восьми больных лечение проводили с перерывами. В перерывах у больных отмечался рост метастазов и резко возрастало количество экскретируемых эстрогенов. Последующее введение препарата вызывало новую ремиссию, выделение эстрогенов с мочой снижалось. Поскольку у больных яичники были удалены ранее, а 17-КОП в перерывах курса лечения во время увеличения уровня эстрогенов не вводили, то, следовательно, источником эстрогенов могла быть только кора надпочечников. Поэтому можно предположить, что после ова-риэктомии 17-КОП препятствует компенсаторной функции коры надпочечников и с этим связан опосредованный эффект их противоопухолевого действия.

Девять больных получали 17-оксипрогестеронкапро-нат непрерывно в течение от 6 мес до двух лет, почти у всех больных отмечалось уменьшение метастазов, а у некоторых и полное рассасывание. Несмотря на это экскреция эстрогенов во время введения препарата колебалась в значительных пределах, не достигая, однако, уровня, наблюдаемого во время рецидива. Экскреция прегнандиола менялась почти параллельно выделению эстрогенов. Последнее обстоятельство свидетельствует об едином источнике продукции эстрогенов и прогестерона — коре надпочечников.

Однако результаты исследования противоопухолевого действия прогестинов на рак матки не дают оснований приписывать решающей роли эстрогенообразующей функции коры надпочечников при этом заболевании.

Еще в 20-х годах известный онколог Lipschiitz (1950) установил, что если эстрогенами у морских свинок удается вызвать развитие опухоли матки, то прогестерон, наоборот, предупреждает ее развитие. Я. Г. Бохман (1971) установил, что при прогестеронотерапии метастазов рака тела матки регрессии опухоли предшествует повышение дифференцировки раковых клеток. Эти факты заставляют предполагать совершенно иной механизм противоопухолевого действия 17-оксипрогестеронкапро-ната.

Прогестерон стимулирует функцию слизистой оболочки матки у животных и человека. Проявлению функции должна предшествовать дифференцировка клеток оболочки. Нам удалось установить, что применительно к раку молочной железы такую же роль играет лакто-генный гормон, который стимулирует дифференцировку и функцию клеток молочной железы и который, подобно прогестерону, обладает огромным противораковым действием, вызывает полное рассасывание рака молочной железы. И невольно напрашивается вывод, что прогесте-ронотерапия рака тела матки связана с местным действием гормона на раковые клетки. По известному закону цитологии — функционирующая клетка не делится — гормон способствует прекращению деления раковых клеток и вызывает их гибель.