1974 год

Влияние кортикостероидов на эстрогенную функцию коры надпочечников больных раком молочной железы после овариэктомии

В настоящее время в большинстве онкологических клиник для лечения больных раком молочной железы как репродуктивного возраста, так и находящихся в менопаузе, вместо адреналактомии используют кортикостероиды. Кортикостероиды вводят после овариэктомии для снижения выработки АКТГ, что. в свою очередь угнетает эстрогенную функцию коры надпочечников. Persson и Risholm (1964) выявили, что кортизон по 50 мг ежедневно снижает продукцию эстрогенов у овари-эктомированных больных раком молочной железы примерно в 3 раза (табл. 9). После отмены кортизона (больные в менопаузе) экскреция эстрогенов быстро возрастает.

При гормонотерапии рака молочной железы у менструирующих или находящихся в ранней менопаузе женщин после овариэктомии в клинике применяли 10 мг преднизолона или 50—100 мг кортизона ежедневно.

К. С. Шароухова с сотрудниками (1973) определяли экскрецию эстрогенов и ФСГ у 30 больных раком молочной железы многократно в различные сроки лечения кортикостероидами. При благоприятном эффекте лечения экскреция эстрогенов у больных не превышала 5 мкг/сут.

На рис. 24 представлены результаты наших исследований экскреции эстрогенов у больных репродуктивного возраста в различные периоды менструального цикла до лечения и в разные сроки после овариэктомии и применения кортикостероидов. В процессе лечения кортикостероидами больных раком молочной железы выделение ФСГ колебалось в больших пределах, но в большинстве случаев его количество было больше, чем у здоровых женщин даже в период максимальной экскреции (в начале и конце менструального цикла). Segaloff (1957) также обнаружил, что под влиянием лечебных доз кортизона экскреция гонадостимулирующего гормона увеличивается почти в 3 раза. Lorain (1959) считает, что увеличение экскреции ФСГ после адреналэктомии указывает на радикальное удаление коры надпочечников и коррелирует с успехом терапии.

Механизм противоопухолевого действия кортикостероидов у мужчин, больных раком молочной железы.

Иначе реагирует система гипофиз — кора надпочечников на орхэктомию и введение кортикостероидов при лечении рака молочной железы у мужчин. Мы (Н. И. Лазарев и др., 1969) определяли экскрецию эстрогенов и ФСГ у 9 больных до лечения и многократно после орхэктомии в процессе лечения кортикостероидами (10 мг преднизолона или 50—100 мг кортизола ежедневно).

Как видно из рис. 25, до лечения суточная экскреция эстрогенов у обследованных больных не превышала 10 мкг/сут. Через 1—3 мес после орхэктомии и лечения кортикостероидами содержание эстрогенов в моче несколько увеличивается, главным образом за счет фракций эстрона или эстриола. Иногда высокая экскреция наблюдается и в более отдаленные сроки лечения (через 1х1ч мес).

Однако, если больные в это время находились в состоянии ремиссии, то экскреция ФСГ значительно снижалась (иногда до нуля). При рецидиве или отсутствии лечебного эффекта наблюдалась высокая экскреция как эстрогенов, так и ФСГ.

Если в течение года и более лечение кортикостероидами .было успешным, то экскреция эстрогенов, как правило, снижается и при благоприятном течении заболевания не превышает 5 мкг/сут, но увеличивается при прогрессировании болезни. Наглядное представление об этом дает рис. 26. Следовательно, если у женщин введение кортикостероидов после овариэктомии сразу снижает уровень эстрогенов, продуцируемых корой надпочечников, то у мужчин после орхэктомии, видимо, возникает стойкая активация адренокортикотропной функции гипофиза и как следствие — гиперфункция коры надпочечников, с трудом подавляемая, кортикостероидами.

Moss (1964) на основании наблюдений 507 случаев рака молочной железы у мужчин отмечает значительно худшие отдаленные результаты терапии, чем у женщин. Автор считает, что эту разницу можно объяснить особенностями эндокринной системы мужчин. В последние годы появились работы, которые свидетельствуют о том, что эндокринная система мужчин реагирует на введение гормонов иначе, чем у женщин. Так, Zumoff (1966), изучая выделение метаболитов эстрадиола, обнаружил у больных мужчин значительное увеличение экскреции эстриола и снижение 2-гидрокси- и 2-ме-токсиэстрона. У больных женщин авторы нашли значительно менее выраженные отклонения от нормы.

По данным Nillius и Wide (1970), те дозы эстрогенов, которые способны подавить продукцию ФСГ у женщин в менопаузе или страдающих олигоменореей, недостаточны, чтобы снизить продукцию этого гормона у мужчин.

Обнаруженная нами гиперфункция надпочечников, возникающая после орхэктомии, может быть также одной из причин особенно неблагоприятного течения рака молочной железы у мужчин.

При введении в организм кортизона увеличивается экскреция с мочой 17-оксикортикостероидов (см.табл. 9). Кроме того, при введении глюкокортикоидов изменяются количество и состав экскретируемых 17-КС. Экскреция 17-кетостероидов в сумме снижается, так как уменьшается выработка их основных компонентов: де-гидроэпиандростерона и его производных — андростеро-на и этиохоланолона, но увеличивается выделение с мочой 11-окси-17-кетостероидов и 11-кето-17-кетостероидов, источником которых главным образом являются 17-ок-сикортикостероиды.

Преднизолон в 17-кетостероиды не превращается. Показатели экскреции эстрогенов при лечении кортикостероидами женщин после овариэктомии или мужчин после орхэктомии являются показателем функции коры надпочечников, так как кортикостероиды в эстрогены не превращаются. Кроме того, эстрогены совместно с ФСГ непосредственно стимулируют пролиферацию эпителия молочных желез. Следовательно, показатели их экскреции могут иметь прогностическое значение при лечении больных раком молочной железы кортикостероидами.

Результаты применения кортикостероидов при раке простаты

Изложенные выше данные и вытекающие из них выводы о том, что при эстрогенотерапии рака простаты лечебный эффект зависит не от цитостатического действия эстрогенов, а от относительного и абсолютного содержания в организме андрогенов, требуют еще дальнейшего выяснения. Прежде всего необходимо изучение динамики экскреции биологически активных андрогенных гормонов. Но такое представление уже кажется настолько обоснованным, что при лечении рака простаты стали применять кортизон, который использовали для подавления андрогенной функции коры надпочечников (А. П. Фрумкин, 1958).

Напомним, что раньше в клинике рака молочной железы и простаты андрогенотерапия и соответственно эстрогенотерапия нередко рассматривались как «химическая кастрация». И в свете этих представлений необходимость применения кортизона для лечения рака простаты не только не удивительна, но и не вызывает никаких сомнений, так как при этом создается та же самая схема гормонотерапии, которая применяется и при лечении рака молочной железы,— кастрация плюс «химическая адреналэктомия»-

Надо оговориться, что при напрашивающемся казалось бы сочетании хирургической и химической кастрации мужского организма без подавления функции коры надпочечников может возникать даже ухудшение в течении болезни. Это можно объяснить тем, что в отсутствии яичек эстрогенотерапия будет направлена на угнетение фолликулостимулирующей функции гипофиза, что в свою очередь может стимулировать продукцию АКТГ и соответственно андрогенную функцию коры надпочечников. А в таком случае можно ожидать даже стимуляцию роста метастазов рака простаты.

Действие гормонов на меланому

В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о зависимости развития и роста меланом от гормонов. Давно было отмечено, что злокачественное перерождение невусов чаще всего наступает в период полового созревания или во время беременности, а само заболевание во время беременности протекает наиболее злокачественно.

Исследование гормонального баланса у больных меланомами свидетельствует о значительных гормональных нарушениях: снижение уровня общих и свободных 17-оксикортикостероидов, уменьшение экскреции 17-ке-тостероидов у женщин, повышение выделения эстрогенов у некоторых больных (И. Т. Шевченко и др., 1968). Зависимость роста меланомы от гормонов отмечена и в эксперименте. Удалось проследить стимулирование роста меланом у мышей интермедином, АКТГ и МСГ.

Известны попытки лечения меланом гормонами или удалением эндокринных желез. Хорошие результаты получены при лечении меланом кортикоидами, а также у некоторых больных после гипофизэктомии.

Очень интересные данные получила В. Л. Григорьян (1968). На перевиваемой меланоме Гардинг—Пасси автор изучала влияние некоторых эндокринных факторов на рост этой опухоли и установила, что кортизон, гидро-корзон и преднизолон значительно тормозили рост меланомы Гардинг — Пасси.

На основании этих данных можно предположить, что механизм действия кортикостероидов при лечении меланомы сводится прежде всего к подавлению продукции АКТГ, а также, возможно, и меланостимулирующего гормона. Как известно, от этих гормонов зависят пролиферативные процессы в опухолевых меланоцитах.

Использование кортикостероидов при экспериментальных опухолях желудка. К настоящему времени накопилось довольно много исследований взаимосвязи нарушения функций эндокринных желез и различных нарушений функции желудка (О. С. Радбиль, С. Г. Вайнштейн, 1967; С. М. Липовский, 1969, и др.). Кроме того, появляются данные о взаимосвязи рака желудка и нарушения экскреции гормонов. Л. А. Орловская с сотрудниками (1973) считают, что рак желудка развивается на фоне снижения экскреции гормонов щитовидной железы. Авторы отмечают, что с генерализацией процесса нарушение синтеза тиреоидных гормонов усугубляется.

Установлена взаимосвязь между частотой зобной болезни и раком желудка. А. К. Панков с сотрудниками (1973) установили, что у больных раком желудка снижена экскреция гормонов надпочечников, а резервные возможности коры надпочечников резко снижаются при генерализации процесса.

Экспериментальные возможности изучения рака желудка и методов его лечения до последнего времени были весьма ограничены, так как отсутствовала экспериментальная модель этой болезни. Только в последнее десятилетие многочисленные экспериментальные работы в этом направлении увенчались успехом.

Г. Н. Архипов (1967) получил у 20—30% крыс рак желудка, создавая депо канцерогена на слизистой оболочке либо путем фиксации ампулы с канцерогеном, либо создавая искусственный желудочный карман с сохранением иннервации и кровоснабжения.

В процессе индукции рака желудка у животных было установлено, что пониженная секреция желудка способствует развитию в нем опухоли. А. А. Белошапко (1972) установил, что если крысам вводить тиреоидин в малых дозах, который повышает секреторную функцию желудка, то индуцировать у них канцерогеном опухоль не удается. Это подтвердило предположение Сгеап (1963) о том, что гипофиз влияет на рост и метаболическую активность слизистой оболочки желудка, «если рост слизистой в целом обусловливается в основном гормоном роста, то действие, оказываемое на метаболическую активность и цитологическую структуру секреторных клеток, осуществляется в основном посредством АКТГ и коры надпочечников».

Следовательно, в терапии рака желудка должны быть использованы методы, которые способствуют повышению функции желудочных желез. При гормонотерапии, очевидно, должны применяться прежде всего кортикостероиды и, может быть, небольшие дозы тиреоидина, которые стимулируют функциональные процессы в слизистой оболочке'. А. П. Чебышев при изотрансплантации железистой части желудка мышей с пилюлей 3-метилхолантрена под кожу получил плоскоклеточный рак, а затем изучал влияние гидрокортизона и преднизолона на рост 3-й генерации этой опухоли (неопубликованные данные). Гидрокортизон в дозе 150 мкг в день и преднизолон в дозе 2 мг в день вызывали торможение роста опухоли на 58 и 85% соответственно.

Клинические наблюдения и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что рост рака желудка зависит от гормонов. Очевидно, изучение экскреции гормонов у больных раком желудка в клинике и. разработка методов терапии на индуцированных опухолях желудка в эксперименте помогут создать принципиально новые методы терапии рака желудка.

Противоопухолевое действие преднизолона

Очень часто преднизолон и другие кортикостероидные гормоны используют при химиотерапии опухолей как цитостатик наряду с другими цитостатиками по прописям химиотерапии.

Уже отмечалось, что противоопухолевое действие цитостатиков принципиально отличается от противоопухолевого действия гормонов несмотря на то, что некоторые цитостатики, кроме местного действия на раковые клетки, влияют еще и на эндокринную систему. Некоторые гормональные препараты могут оказывать непосредственное местное действие на раковые клетки, кроме воздействия на эндокринную систему. Поскольку же любая лекарственная терапия метастазов рассчитывается на длительное применение препаратов (а при длительном воздействии и проявляются особенности противоопухолевого эффекта химиотерапии и гормонотерапии), то правильное использование противоопухолевых препаратов приобретает первостепенное значение.

Если при применении преднизолона не учитывать его гормональные свойства, то больному можно нанести ущерб. Известно, что кортикостероиды угнетают выработку АКТЕ гипофиза, но АКТГ-функция адаптируется к постоянному введению кортикостероидов и возобновляется несмотря на продолжающееся их воздействие (Е. И. Жарова, М. О. Раушенбах, 1959; М. С. Дульцин, М. О. Раушенбах, 1963). Факт адаптации тройных функций гипофиза к гормональным ингибиторам относится к иммунологическим явлениям, а мы установили, что такую адаптацию можно преодолеть, если один гормон, который вызывал адаптацию, заменить другим, иного химического строения (А. К. Кураласов, 1964). Наоборот, гормон, вызвавший такую адаптацию, в дальнейшем не проявляет никакой биологической активности и, следовательно, дальнейшее назначение этого гормона не только бессмысленно, но и вредно хотя бы потому, что создается только видимость лечения, которого в действительности нет.

Проявляет ли преднизолон свойства цитостатика? Имеются ли указания, что и при гормононезависимых опухолях, например лейкозах, он проявляет свое противоопухолевое действие как гормон?

Нельзя не отметить, что все активные противораковые химические вещества в терапевтических дозах также активно поражают и нормальные клеточные элементы крови (лейкоциты и тромбоциты), и мечта химиотерапевтов об избирательном действии противоопухолевых веществ пока остается только мечтой. Вместе с тем Ю. И. Лорие (1973) отмечает, что преднизолон обладает «нулевым токсическим воздействием на нормальное кроветворение». Ни один из найденных в настоящее время цитостатиков такой избирательностью не характеризуется.

Следует отметить, что когда химиотерапия лейкозов еще только начинала применяться при остром лейкозе у детей, преднизолон вызывал ремиссию в 57% случаев. Считают, что в этом случае преднизолон действует как цитостатик. Но Huggins (1972) установил, что лейкемия у крыс после гипофизэктомии также регрессирует в 50%' случаев, причем это доказано гистологически. Однако известно, что преднизолон как гормон угнетает продукцию АКТГ, и можно допустить, что преднизолон лечит лейкемию не как цитостатик, а как гормональный препарат. Но еще надо доказать, угнетает ли преднизолон продукцию АКТГ при лейкемии. Если это предположение подтвердится, то надо испытать препараты другого химического строения, но того же биологического действия.