1974 год

Предполагают, что противоопухолевый эффект действия андрогенов при лечении рака молочной железы может осуществляться несколькими путями. В зависимости от строения одни андрогены обладают более выраженным непосредственным действием на опухоль, другие преимущественно действуют на опухоль через гипо-таламо-гипофизарную систему.

Некоторые исследователи считают, что андрогены по отношению к тканям молочной железы являются антиметаболитами эстрогенов. Введенные в больших дозах в организм, андрогены активно включаются в ткань молочной железы и образуют комплекс, как предполагают, с теми же белковыми рецепторами, что и эстрогены, но не стимулируют при этом пролиферацию эпителия молочных желез. В культуре ткани тестостерон тормозит синез ДНК и ДНК-полимеразы (Turkington, 1967). Сторонники этого представления непосредственный эффект андрогенов пытаются предсказать, определяя в раковой опухоли молочной железы наличие специфических рецепторов эстрадиола-17р. Предполагают, что если рецепторы в опухоли присутствуют, то опухоль должна быть чуствительна к гормонам, и можно ожидать лечебного эффекта от применения андрогенов. При этом, очевидно, наилучшего эффекта можно ожидать от применения андрогенов, которые наиболее активно соединяются с рецепторами и таким образом блокируют их, препятствуя образованию комплекса рецептора с эстрогенами (Heise, 1969; Gorlich, 1971).

Однако Terenius (1971) считает, что со специфическими рецепторами эстрадиола-17р могут давать комплекс' только эстрогены, в частности эстриол, а андротей'ы имеют другой механизм антиэстрогенного действия, который до конца еще не выяснен.

Здесь уместно напомнить, что за последние 20 лет не раз публиковались работы, посвященные изучению распределения меченного по углероду тестостерона в разных органах животных. Были получены данные, оспаривающие локализацию тестостерона в тканях молочной железы (Вагу е. а., 1952; Л. И. Кореневский и др., 1968).

Между тем задолго до этого нам удалось доказать существование иного механизма противоопухолевого действия андрогенов. Мы установили, что гиперплазия молочной железы, а следовательно и деление эпителия молочных желез, определяются сочетанным воздействием эстрогенов и ФСГ (Н. И. Лазарев, 1960; В. И. Самойлов, 1965).

Segaloff (1957) установил, что андрогены, вызывающие лечебный эффект у больных раком молочной железы, катастрофически снижают уровень гонадостимулирующего гормона гипофиза. В связи с этим мы допустили, что андрогены, так же как и эстрогены, вызывают лечебный эффект потому, что они подавляют продукцию ФСГ, без которого деление раковых клеток молочной железы прекращается. Вот почему наше внимание было сосредоточено на изучении динамики экскреции ФСГ в процессе гормонотерапии рака молочной железы.

Воздействие андрогенов на гипофиз крыс. Одной из основных задач экспериментальной онкологии, в частности исследований по гормонотерапии, является изучение механизма противоопухолевого действия препаратов и разработка или усовершенствование рациональных методов терапии.

Разрабатывают методы экспериментальной гормонотерапии рака молочной железы обычно на крысах, реактивность опухолей молочной железы которых считается сходной с реактивностью рака молочных желез человека.

В 1958 г. В. П. Коноплев и Н. Д. Лагова на экспериментальной модели рака молочной железы крысы (PMK-I) воспроизвели все применяемые в клинике методы эстрогенотерапии. В ходе этих исследований удалось понять причины ареактивности части больных к эстрогенам, некоторые причины кратковременности ремиссии. На основании полученных экспериментальных данных были внесены некоторые изменения в схемы лечения рака молочных желез у больных (О. В. Святухина, 1965).

Но попытка воспроизвести на этой же экспериментальной модели методы андрогенотерапии не увенчались успехом. Тестостерон-пропионат в первых генерациях рака молочной железы противоопухолевого эффекта не дал (Н. Д. Лагова, 1968).

Объяснить это смогли после того, как изучили влияние разных доз тестостерон-пропионата на содержание ФСГ в гипофизе. Оказалось, что введение тестостерона крысам не только не подавляло, но в первое время даже стимулировало продукцию ФСГ. Эти данные свидетельствуют о том, что не следует использовать крыс для оценки противоопухолевой активности новых андрогенных соединений или для усовершенствования уже существующих методов лечения андрогенами рака молочных желез. Очевидно, гипофиз крыс по-особому реагирует на воздействие андрогенных препаратов.

Корреляция лечебного эффекта андрогенотерапии со снижением экскреции ФСГ. Исследования содержания ФСГ мы провели у 15 больных раком молочной железы в репродуктивном возрасте. Обследование проводили до лечения и несколько раз во время андрогенотерапии. Применяли следующие препараты: Тестостерон-пропинат (андростен-3-он, 17Р-ол), Медротестрон (2 -метил, 4-андростен, 17Р-ол, 3-он, 17-пропионат)

Препараты применяли (по 50 мг ежедневно) в виде инъекций или подкожно в виде пилюль (имплантировали один раз в 5—6 мес). Большинство больных лечили андрогенными препаратами после предварительной ова-риэктомии, но отдельным больным во время лечения яичники не удаляли.

Экскреция ФСГ до лечения колебалась в больших пределах, но, как правило, сразу после введения андрогенов резко снижалась. Однако, если на фоне лечения наблюдалось прогрессирование болезни, то экскреция ФСГ увеличивалась. Если же введение другого препарата вызывало ремиссию, количество ФСГ в моче вновь уменьшалось (рис. 18).

Вместе с тем в течение года при лечении неодролем без овариэктомии у одной больной сохранялись регулярные менструации и наблюдалась цикличность в выделении эстрогенов, хотя на сравнительно низком уровне: 3,0 мкг/сут в начале цикла, 16 мкг/ сут в фазу овуляции и 6,0 мкг/сут в фазу расцвета желтого тела. Следовательно, снижая продукцию ФСГ, неодроль не подавляет ее полностью. Hoogstra и др. (1967) обнаружили, что андрогены снижают продукцию ФСГ-рели-зинг фактора, a Warkabayshi (1967) и затем Pelletier (1970) нашли, что андрогены также подавляют выработку ЛГ-релизинг фактора.

С другой стороны, известно, что противоопухолевые андрогенные препараты являются производными природных андрогенов и могут в той или иной степени превращаться в эстрогены (Baggett, 1956; Wotiz, 1956; Bayer, Nocke, 1957; Baggett e. a., 1959; Bolt e. a., 1965).

По данным Breuer (1962), в эстрогены превращается от 0,02 до 0,08о/о1 инъецированных андрогенов.

Высказывались мнения, что лечебный эффект андрогенов при раке молочной железы зависит от интенсивности превращения андрогенов в эстрогены. Действительно, эстрогены в большей степени, чем андрогены, снижают экскрецию ФСГ (Sounders, 1964; Keller, 1970).

Вопрос о корреляции экскреции эстрогенов с клиническим эффектом действия тестостерон-пропионата был исследован Ю. Ф. Курочкиным (1965).

Автор вводил тестостерон-пропионат больным раком молочной железы репродуктивного возраста после ова-риэктомии внутримышечно, по 50 мг ежедневно. У 12 больных, обследованных после введения 500 мг препарата, наблюдалось статистически значимое увеличение экскреции эстрогенов. С увеличением дозы препарата экскреция общих эстрогенов возростала, но преимущественно за счет увеличения содержания эстрона и эстрадиола. Поэтому снижался и показатель отношения эст-риола к сумме эстрона и эстрадиола (эстриоловый коэффициент) . У большинства больных, которые получали тестостерон-пропионат, при выраженном эффекте лечения эстриоловый коэффициент не превышал единицы (табл. 6). При .перерыве в лечении, спустя 1—4 мес после отмены препарата, экскреция эстрогенов резко падает, но эстриоловый коэффициент при продолжающейся ремиссии почти не возрастает. При лечении больных раком молочной железы тестостерон-пропионатом без овариэктомии экскреция эстрогенов оставалась на том же уровне, что и до лечения, но эстриоловый коэффициент при выраженной ремиссии был меньше единицы (табл. 7).

Чтобы убедиться, насколько закономерна найденная корреляция клинического состояния больных с эстрио-ловым коэффициентом при лечении андрогенами, мы обследовали 3 группы больных (табл. 8).

В первую группу входили больные в III—IV стадиях заболевания, подвергшиеся овариэктомии, нелеченые или имеющие перерыв в лечении не менее года. Экскреция эстрогенов в сумме у больных сильно варьировала, но эстриоловый коэффициент был повышен у 17 из 23 больных и в среднем составлял 4,5. Вторая группа —20 больных, также в III—IV стадиях заболевания. Их обследовали на фоне лечения андрогенными препаратами (в большинстве случаев—имплантация под кожу пилюль тестотерон-пропионата, неодроля или медро-тестостерона 5 г в течение 4—6 мес). У всех больных были различной продолжительности ремиссии или наблюдалась стабилизация процесса. Однако увеличения экскреции эстрогенов, как правило, не наблюдалось, но снижалась экскреция эстриола. Эстриоловый коэффициент в среднем составлял 0,75. Третья группа включала 13 больных, которых также лечили андрогенными препаратами, но обследовали во время рецидива. В сумме экскреция эстрогенов у этих больных значительно выше, чем у больных двух предыдущих групп, повышена также экскреция эстрадиола.

Таким образом, при лечении больных раком молочной железы инъекциями тестостерон-пропионата обнаружено значительное увеличение экскреции эстрогенов независимо от эффекта терапии. Однако при хорошем клиническом эффекте в моче больных в основном увеличивается содержание эстрона и эстрадиола, а при лечении без эффекта или рецидиве — преимущественно эстрадиола,

При введении тестостерон-пропионата в виде пилюль в подкожную клетчатку не наблюдается закономерного увеличения экскреции эстрогенов (рис. 20,А, 21, 22, 23). Очевидно, это связано с неравномерным рассасыванием и поступлением в организм препарата. Неодроль и медротестрон или совсем не превращаются в эстроген, или превращаются в незначительных количествах.

Однако и при имплантации пилюль в группе больных, у которых в результате лечения андрогенами была ремиссия, эстриоловый коэффициент был значительно ниже, чем у больных, обследованных во время рецидива. Следует отметить, что у некоторых больных в случае значительного преобладания эстрона и эстрадиола до лечения неблагоприятное течение болезни может сочетаться с низким эстриоловым коэффициентом. Но такие случаи мы наблюдали крайне редко.

Lemon (1969) обнаружил, что экскреция эстриола у 62% больных раком молочной железы понижена. Автор предположил, что эстриол как неканцерогенный эстроген обладает способностью конкурировать с эстрадиолом-17(3 за соответствующую связь с рецепторами и таким образом предохраняет ткань молочной железы от канцерогенного действия эстрадиола-17р.

Однако представление о «неактивности» эстриола противоречит данным Fahmy (1967), который в опытах in vitro нашел, что эстриол и 16-эпиэстриол повышают ДНК-полимеразную активность ферментной системы, выделенной из тимуса.

Установлено, что эстриол может вызывать пролифера-ч цию эпителия молочных желез у крыс почти так же активно, как эстрадиол (И. М. Лазарев, О. В. Покровская, 1966), и что изменение этой фракции эстрогенов во многих случаях соответствует клиническому состоянию больных при лечении рака молочной железы эстрогенами (К. С. Шароухова, Н. И. Муравьева, 1965) и кортикостероидами (Persson и Risholm, 1964; Е. Ф. Конопля, 1966).

Увеличение фракции эстриола во время рецидива рака молочной железы, вероятно, связано с дисфункцией печени, возможно, и щитовидной железы. Весьма вероятно, что дисфункция может быть вызвана длительным применением стероидных гормонов. Увеличение экскреции эстриола наблюдают и при заболеваниях печени (Brown, 1964). Тем не менее изложенные результаты дают основание считать, что определение эстриолового коэффициента вместе с экскрецией ФСГ в процессе лечения рака молочной железы андрогенами в какой-то мере позволяет судить об эффективности применяемого препарата и выявить наступление рецидива.

Корреляция лечебного эффекта при раке яичников со снижением экскреции ФСГ

Имеется много экспериментальных и клинических данных, указывающих на решающее значение гонадотропинов в развитии опухолей яичников. В экспериментах на животных четко доказано, что если подавить экстрогенную функцию яичников рентгеновским облучением или аутотрансллантировать часть яичника в селезенку кастрированным животным, то это приводит к постоянной и длительной гиперпродукции прежде всего ФСГ, который стимулирует пролиферативные процессы в яичнике, что в конце концов обусловливает развитие в нем опухоли.

Так, если предупредить гиперпродукцию ФСГ, например, введением в организм эстрогенов, то опухоль не разовьется. Такая же зависимость от гормонов сохраняется и в уже возникших опухолях.

Удаление гипофиза у крыс или введение им терапевтических доз эстрогенов (что подавляет продукцию ФСГ) угнетает рост, а в ряде случаев приводит к регрессии как первичных, так и перевиваемых опухолей яичника (И. М. Валуева, 1971). Использование этих методов в клинике в ряде случаев давало хороший терапевтический эффект.

Все вышеизложенное дает основание предположить, что пролиферативные процессы и рост опухолей в яичнике зависят главным образом от ФСГ. Но, по-видимому, и лютеотропный гормон гипофиза обладает свойством стимулировать пролиферацию некоторых тканей яичника, а следовательно, и некоторых опухолей.

Вот почему возникла необходимость исследовать зависимость роста опухолей яичника от каждого из трех гонадотропных гормонов гипофиза — ФСГ, ЛГ, ЛТГ (Лазарев Н. И. и др., 1973).

Экскреция гонадотропинов была изучена у 36 больных раком яичника в III—IV стадиях заболевания, анализы проводили до лечения, во время ремиссии и при рецидиве. Все больные подвергнуты комплексному лечению, включающему хирургическое лечение, химиотерапию и применение тестостерон-пропионата.

Установлено, что экскреция ЛГ и ЛТГ до лечения, при ремиссии и при рецидиве практически не изменяется, тогда как экскреция ФСГ при ремиссии резко снижается, а при рецидиве — повышается. Следует отметить, что у 7 из 11 больных, получающих в плане комплексного лечения тестостерон-пропионат, экскреция ФСГ при ремиссии была близкой к нулю.

Полученные нами данные подтверждают представление о зависимости роста рака яичника в основном от ФСГ, и, следовательно, гормональные методы лечения рака яичника должны быть направлены на подавление продукции ФСГ.