1974 год

Эстрогенотерапия рака молочной железы

В современной онкологической клинике эстрогены применяют при лечении рака молочной железы у женщин в менопаузе, рака предстательной железы и рака гортани.

Эстрогены в практике начали применять примерно в сороковых годах, когда при исследовании механизма противоопухолевого действия канцерогенных веществ было замечено, что противоопухолевым действием обладают некоторые углеводороды, сходные по строению с синтетическими эстрогенами. В 1944 г. Haddow и др. установили, что эстрогены подавляют рост опухолей у лабораторных животных. Haddow впервые применил эстрогены длй лечения больных. Трифенилхлорэтиленом лечили 40 больных раком молочной железы и 33 больных раком другой локализации. При этом оказалось, что эстрогены вызывали ремиссию, сопровождающуюся регрессией опухоли, только у больных раком молочной железы.

Затем эстрогены стали применять при раке молочных желез и другие исследователи (Eliss, 1944; Nathanson, 1946, 1947, 1951; Pearson е. а., 1955). Было установлено, что эстрогены вызывают ремиссию, а иногда и полное рассасывание опухоли у женщин в менопаузе, а у молодых менструирующих женщин эстрогены не только не угнетают роста опухоли, но даже стимулируют рост рака молочных желез (Nathanson е. а., 1947; Kennedy, 1956; Дезев и др., 1962). Поскольку эстрогены стали применять в онкологии по аналогии с химиотерапевтическими средствами, дозы и продолжительность курсов лечения устанавливали, чаще всего основываясь на переносимости эстрогенов больными без выраженных побочных явлений. Сейчас в нашей стране чаще применяют синэст-рол и диэтилстильбестрол по 20—'60 и 5—20 мг в день соответственно. В таких дозах препараты обычно назначают в течение 3—12 мес, а затем применяют поддерживающие дозы диэтилстильбестрола от 2 до 5 мг 2—3 раза в неделю (Ю. В. Петров, 1965; Л. Ю. Дымарский, 1965, и др.).

О механизме противоопухолевого действия эстрогенов при раке молочной железы до настоящего времени нет единого мнения. Так, некоторые авторы пытались объяснить лечебное действие эстрогенов выравниванием эстрогенного баланса у женщин в менопаузе, у которых количество эстрогенов понижено. В 1957 г. Segaloff, а в 1959 г. Pearson установили, что при длительном применении эстрогенов у больных раком молочной железы наступает угнетение гонадотропной функции гипофиза. Но этому факту не было уделено должного внимания, так как теоретически было непонятно, как можно увязать угнетение гонадотропной функции гипофиза эстрогенами с терапевтическим эффектом именно при раке молочной железы, а ряд авторов противоопухолевый эффект эстрогенов в менопаузе рассматривают как парадокс (Tagnon, 1961).

Еще недавно многие онкологи считали, что и рост, и развитие молочной железы, так же как развитие и рост опухолей молочной железы, зависят от увеличения количества эстрогенов в организме. Не случайно, что при лечении рака молочной железы онкологи все внимание сосредоточивали на удалении эстрогенов и их источников в организме. С этой целью производили овариэктомию, кастрацию рентгеновыми лучами, овариэктомию в сочетании с адреналэктомией, гипофизэктомию, лечение андрогенами.

Между тем появились данные, свидетельствующие о том, что в реакции гиперплазии ткани молочной железы обязательно принимают участие и гормоны гипофиза.

О том, какие гормоны гипофиза участвуют в осуществлении пролиферативных процессов в молочной железе, есть несколько мнений. Согласно одному из них, гиперплазию молочных желез вызывает пролактин в сочетании с другими гормонами (Lyons е. а., 1955), по другому представлению—-особая маммогенная субстанция гипофиза (Furth, 1957), по-третьему — гонадотропины (Ast-' wood е. а., 1937).

В лаборатории экспериментальной эндокринологии Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР было установлено, что пролиферативные процессы в ткани молочной железы обусловлены сочетанным воздействием эстрогенов и ФСГ гипофиза (Т. Г. Халеева, 1958; Н. И.. Лазарев, 1960, 1963, 1968; В. И. Самойлов, 1963, 1965). Затем было показано, что пролиферативные процессы и в раковой ткани молочной железы также определяются сочетанным воздействием эстрогенов и ФСГ (Н. Д. Лагова, В. И. Самойлов, 1963). Но если реакция пролиферации раковой ткани молочной железы зависит от двух компонентов — эстрогенов и ФСГ, то и подавить эту реакцию можно двумя путями: или выключением функции источников эстрогенов, или выключением функции источников ФСГ.

Эти данные позволили понять, чем обусловлен лечебный эффект воздействия эстрогенов на рак молочной железы. Известно, что эстрогены избирательно угнетают продукцию ФСГ, а в свете данных об участии ФСГ в пролиферативных процессах в молочной железе можно допустить, что механизм противоопухолевого действия эстрогенов сводится к прекращению продукции ФСГ, без которого прекращается и размножение раковых клеток (Н. И. Лазарев, I960—1963).

Исходя из сформулированной Н. И. Лазаревым гипотезы о механизме противоопухолевого действия эстрогенов при раке молочных желез, становится очевидным, что лечебные мероприятия должны быть направлены на возможно более полное подавление продукции ФСГ.

Под наблюдением было 89 больных с IV стадией заболевания (О. В. Святухина, 1965), из них менструирующих— 15, находящиеся в менопаузе менее 10 лет — 25 и более 10 лет — 49 человек. Для быстрого и полного подавления продукции ФСГ были использованы большие дозы эстрогенов (50—100 мг в день), а для того чтобы обеспечить длительное и непрерывное действие эстрогенов, после инъекций синэстрола (обычно 1 мес) в подкожную жировую клетчатку живота имплантировали пилюли синэстрола массой до 5 г (затем имплантации пилюль повторяли через каждые 4—5 мес). Таким образом в организме создавалось депо эстрогенов, которое и обеспечивало постоянное угнетение продукции ФСГ.

Полученные результаты совпали с ожидаемыми. У женщин, находящихся в менопаузе менее 10 лет, ремиссия получена в 48, а у женщин, находящихся в менопаузе более 10 лет,— в 79,4% случаев.

Кроме того, вопреки тому, что у молодых женщин эстрогены только стимулируют рост рака молочных желез, О. В. Святухина получила объективную ремиссию у 40% молодых женщин. Такой эффект связан с тем, что эстрогены назначали как ингибиторы ФСГ, а для этого женщины были кастрированы и получали кортикостероиды для подавления функции коры надпочечников.

Совершенно очевидно, что если предположение о том, что механизм действия эстрогенов действительно связан с подавлением продукции ФСГ, то лечебный эффект должен коррелировать с изменением уровня экскреции ФСГ.

При определении содержания ФСГ в гипофизах леченных эстрогенами крыс это было подтверждено неоднократно (М. Г. Гончарова, 1968, 1970).

Для суждения о корреляции лечебного эффекта с содержанием в организме ФСГ были обследованы женщины в менопаузе: здоровые, больные раком молочной железы до начала лечения, в период ремиссии и в период рецидива. В период ремиссии исследовали больных, у которых под влиянием лечения наступила полная или частичная регрессия метастазов или остановка их роста. В период рецидива исследовали больных, у которых после ремиссии, несмотря на продолжающееся лечение, вновь началось прогрессирование заболевания, появились новые метастазы.

Оказалось, что у больных раком молочной железы до начала лечения экскреция ФСГ несколько выше, чем в норме (рис. 14). Примерно через 3—5 нед с начала лечения синэстролом экскреция ФСГ с мочой прекращается практически на весь период ремиссии. Ремиссии продолжались от 4 мес до 2'/2 лет, причем за это время неоднократно исследовали экскрецию ФСГ. У всех больных в период ремиссии ФСГ в моче не обнаруживался.

Приведем несколько примеров.

Больная К-Л-Ф, 62 лет. При поступлении в клинику по поводу рака молочной железы экскреция ФСГ составляла 1,42 мг/сут. Сразу после радикальной мастэктомии начали лечение хлортрианизе-ном. Через 1 мес экскреция ФСГ снизилась более чем в 14 раз, через 4 мес ФСГ в моне не было совсем. При обследовании через 11 мес признаков рецидива не было, ФСГ в моче определить не удалось (рис. 15).

Если лечение эстрогенами было начато по поводу рецидива или метастазов, то сначала наблюдалась стабилизация процесса, а потом уменьшение опухоли. В этот период ФСГ в моче не определялся совсем или экскреция его резко снижалась. В том случае, если ремиссия продолжалась более 1—2 мес, экскреция ФСГ прекращалась на весь период ремиссии.

В состоянии рецидива на фоне лечения эстрогенами экскреция ФСГ была высокой и в ряде случаев превышала средний уровень (см. рис. 14).

Уровень ФСГ у больных в состоянии рецидива в среднем такой же, как и до лечения. Следует подчеркнуть, что вообще в процессе прогрессирования заболевания уровень ФСГ возрастает.

Больная Л-ая, 54 лет, наблюдалась с июля 1966 г. по поводу метастазов рака молочной железы в кожу грудной клетки и мягкие ткани. В январе 1967 г. было начато лечение синэстролом. На протяжении лечения трижды иссекали метастазы в коже грудной клетки. Несмотря на непрерывное введение синэстрола, уровень экскреции ФСГ все время возрастал (рис. 16).

Больная Г-зе, 53 лет. Через 6 мес после радикальной мастэктомии появился рецидив в рубце. Больную лечили андрогенами, но несмотря на это выявлен метастаз в правом плечевом суставе, а еще через год — обширный рецидив на передней грудной стенке. Больную перевели на лечение эстрогенами. Ремиссия продолжалась 2 г, а затем наступил рецидив. Начиная с этого момента экскреция ФСГ все время возрастала: 0,51, 0,84, 1,30 мг/сут. Добиться новой ремиссии не удалось.

Таким образом, исследование экскреции ФСГ у больных раком молочной железы в процессе эстрогенотера-пии при ремиссии и рецидиве показало, что имеется полная корреляция между клиническим состоянием больных и экскрецией ФСГ: при ремиссии экскреция ФСГ резко снижается, причем у большинства больных выявить ФСГ в моче не удается совсем, а при рецидиве экскреция ФСГ с мочой возрастает (см. рис. 14).

Полученные данные вполне соответствуют предполагаемому механизму противоопухолевого действия эстрогенов: эстрогены эффективны потому, что угнетают про- * дукцию ФСГ.

Однако иногда при полной клинической ремиссии экскреция ФСГ начинает увеличиваться. По нашим наблюдениям, через некоторое время после этого у больных обнаруживаются метастазы, которые до этого не могли быть распознаны клинически. Это имеет большое принципиальное и практическое значение, так как свидетельствует о том, что при систематическом наблюдении за экскрецией ФСГ в процессе лечения можно еще до проявления клинических признаков возобновления процесса предсказать его появление и предупредить возникновение рецидива или с помощью увеличения дозы эстрогенов, или смены одного препарата другим, то есть продлить ремиссию. Приведем пример.

Больная С-ая, 55 лет. Через несколько лет после радикальной мастэктомии у больной был обнаружен метастаз рака молочной железы в лопатку, по поводу чего и было начато лечение синэстролом. Экскреция ФСГ перед началом лечения — 0,93 мг/сут. Лечение дало хороший терапевтический эффект: уменьшились боли, увеличился объем движений в суставе, рентгенологически выявлено начало репаративных изменений в очаге. При исследовании экскреции ФСГ через 1 мес с начала лечения вместо ожидаемого уменьшения выделения с мочой ФСГ обнаружено увеличение экскреции до 1,29 мг/сут. Через 4 мес экскреция ФСГ возросла до 1,8 мг/сут. Клинически в это время была ремиссия: в области лопатки метастаз не прогрессировал, болей не было. Поскольку у больной началось маточное кровотечение (что иногда бывает при длительном лечении эстрогенами), решено было удалить матку. При лапаротомии выявлено обширное метаста-зирование по брюшине.

I

Таким образом, повышение экскреции ФСГ при ремис- < сии является прогностическим признаком, свидетельствующим об окончании ремиссии. Следует отметить, что если удавалось получить новую ремиссию, уровень ФСГ снова снижался.

Полученные данные не были неожиданными, так как они вполне соответствовали нашему представлению о том, что пролиферативные процессы в молочной железе зависят от сочетанного действия эстрогенов и ФСГ.

Следует только остановиться на вопросе о том, почему при лечении эстрогенами через некоторое время все-таки наступает рецидив и возобновляется продукция ФСГ и какие факторы могут способствовать этому.

На основании данных эндокринологии мы допустили, что возобновление продукции ФСГ связано с адаптацией фолликулостимулирующей функции гипофиза к длительному введению синэстрола.

В эксперименте адаптация фолликулостимулирующей функции к синэстролу была изучена А. К. Кураласовым (1964). В одном из опытов нам тоже удалось отметить, что примерно через 100 дней, несмотря на продолжающееся введение синэстрола, продукция ФСГ в гипофизе крыс возобновляется. Некоторые клинические наблюдения убеждают нас в том, что и у больных происходит адаптация к синэстролу. Так, известны случаи, когда с помощью увеличения дозы синэстрола или замены его другим препаратом (хлортрианизен) удалось получить новую ремиссию.

Можно ли предположить еще какие-то причины, способствующие возобновлению продукции ФСГ?

В эксперименте на животных нам удалось показать, что для полного подавления продукции ФСГ необходимо несколько условий. Прежде всего нужно применять большие дозы эстрогенов. Эстрогены в небольших дозах не только не подавляют, а даже стимулируют продукцию ФСГ (табл. 4).

Исходя из этих данных, и в клинике стали применять большие дозы эстрогенов. Несмотря на это, не у всех больных удавалось получить ремиссию. Очевидно, аре-активность некоторых больных к эстрогенам связана с индивидуальной реактивностью гипофиза. Доказательством этому могут служить данные о том, что синэстрол в дозах по 20 мг у некоторых больных полностью подавил продукцию ФСГ, а у других больных синэстрол в гораздо больших дозах не смог подавить продукцию ФСГ. Особенно отчетливо это явление удается проследить в эксперименте. 10 взрослым крысам вводили одинаковые дозы эстрогенов — по 0,5 мг в день. При исследовании содержания ФСГ в гипофизе у каждой крысы обнаружено, что у 6 из 10 крыс эстрогены резко подавили продукцию ФСГ, у 2 крыс в гипофизе ФСГ не было совсем, а у 2 крыс данная доза эстрогенов не снизила содержание ФСГ в гипофизе. Напрашивается вывод о том, что дозы эстрогенов нужно подбирать индивидуально для каждого больного.

Кроме того, установлено, что содержание ФСГ в гипофизе претерпевает сезонное изменение и реактивность гипофиза к эстрогенам связана с сезонностью (А. К. Ку-раласов, 1964). Мы изучили содержание ФСГ в гипофизах 100 самок крыс, тщательно отобраннных по массе тела. Всего было изучено 10 групп крыс, забитых в течение всех сезонов.

Содержание ФСГ было наименьшим зимой, к весне оно повышалось и было наивысшим в апреле. Затем количество ФСГ начинает снижаться к осени и к октябрю достигает уровня, который затем почти не изменяется в продолжение всей зимы.

Наряду с этим А. К. Кураласов при изучении явления адаптации фолликулостимулирующей функции к эстрогенам установил, что если начинать опыт в весеннее время, то подавить продукцию ФСГ теми дозами эстрогенов, которые зимой полностью подавляли синтез ФСГ, не удается. Пока эти данные не используют в клинике, но, очевидно, в тех случаях, когда не удается достичь успеха, следует подумать и о возможной сезонной ареактив-ности гипофиза больных на воздействие синэстрола.

В клинических условиях иногда приходится менять один эстрогенный препарат на другой и схему введения, заменять парентеральное введение введением per os, назначать симптоматическое лечение. И чаще всего в клинике единственным критерием всех этих изменений в ходе лечения является общее состояние больного или удобство введения препарата. При этом, как правило, не учитывают, что от способа введения препарата в ряде случаев зависит сила и продолжительность его действия.

Мы изучили влияние различных методов введения син-эстрола на фолликулостимулирующую функцию гипофиза крыс. Результаты опыта представлены в табл. 5. Из данных табл. 5 видно, что введение синэстрола под кожу оказалось наиболее эффективным. Существенно изменяют показатели содержания ФСГ в гиаофизе различные лекарственные препараты и витамины, которые нередко используют в качестве симптоматических средств. Мы исследовали воздействие некоторых обезболивающих и сердечных средств, а также витаминов на фолликулостимулирующую функцию гипофиза крыс (рис. 17).

Оказалось, что применение анальгина не изменяет содержания ФСГ в гипофизе, морфина — резко увеличивает, а камфоры—угнетает. Конечно, на основании результатов опытов с крысами нельзя точно перечислить препараты, которые можно применять и не следует назначать больным. Нам хотелось только показать, что при лечении рака молочной железы эстрогенами любое симптоматическое средство нужно назначать очень продуманно и обоснованно. Вполне возможно, что в некоторых случаях это поможет продлить ремиссию.

Эстрогенотерапия рака простаты. Эстрогены применяют и при лечении рака простаты.

Орхэктомия, которой подвергают больных раком предстательной железы с целью снижения уровня андрогенов в организме, дает сравнительно кратковременный лечебный эффект, причем рецидив сопровождается увеличением стероидогенеза в надпочечниках. Введение кортикостероидов кастрированным больным подавляет образование андрогенов корой надпочечников, но оценки их лечебного действия противоречивы. К воздействию на гипофиз при лечении рака предстательной железы прибегают крайне редко, причем наиболее благоприятные результаты, как отмечает Е. Б. Маринбах (1967), получают при введении в гипофиз радиоактивного иттрия.

В настоящее время, по данным Е. Б. Маринбаха, орхэктомию как самостоятельный метод лечения рака предстательной железы почти не применяют, после орх-эктомии, как правило, назначают эстрогены. В СССР чаще всего используют отечественный синтетический препарат синэстрол (в первые 2 мес 60—80 , мг ежедневно) или ■ диэстилстильбестрол (40—50 мг ежедневно).

О механизме лечебного действия эстрогенов при раке простаты существуют различные мнения.

Некоторые авторы склонны считать, что эстрогены оказывают непосредственный лечебный эффект на опухоль. Однако имеются факты, указывающие на терапевтическое действие эстрогенов и через эндокринную систему.

Так, если вводить эстрогены больным, у которых семенники не удалены, то в этом случае (так же как и после орхэктомии) резко уменьшается выделение стероидных гормонов, причем это снижение сопровождается ремиссией (Bulbrook, 1959). Можно предполагать, что большие дозы вводимых эстрогенов подавляют как синтез ФСГ, так и ГСИК, и таким образом снижают продукцию всех стероидных гормонов семенников.

Но, как уже упоминалось, лечебное действие эстрогенов более эффективно, если больным предварительно удаляют семенники. Поэтому есть основание считать, что при лечении рака предстательной железы эстрогенами лечебный эффект последних связан с повышением в организме количества лактогенного гормона, который стимулирует функциональные процессы в ткани предстательной железы и, видимо, подавляет пролиферацию клеток.

Е. Б. Маринбах (1967) отмечает, что если введение эстрогенов оперированным больным вызывает гиперплазию надпочечников, то в этом случае целесообразно вместе с эстрогенами вводить кортикостероиды, которые подавляют стероидогенез в коре надпочечников и таким образом снижают уровень андрогенов в организме. Burt и др. (1957) отмечают, что если перед операцией в экс-кретируемых 17-КС преобладает активная в отношении андрогенного действия фракция — андростерон, то прогноз обычно бывает хуже, чем при повышенном уровне неактивной фракции — этиохоланолона.

Эстрогенотерапия рака гортани. Изучению этиологии и патогенеза опухолей гортани посвящено много исследований. Особенно часто исследуют влияние различных раздражающих факторов внешней среды на частоту возникновения опухолей гортани: курение, профессиональные вредности и пр. Однако за последние годы накапливается все больше данных, указывающих на то, что не только рост и развитие тканей гортани, но и возникновение рака гортани зависит от гормонов.

Так, известно, что изменение формы гортани, увеличение ее передних отделов и изменение голоса связаны с половым созреванием, что юношеская форма фибром гортани, как правило, регрессирует к моменту наступления половой зрелости, что рак гортани значительно чаще встречается у мужчин, чем у женщин (И. Е. Давыдов, 1940; К. Н. Чочиа, 1947; И. Я. Сендульский, 1953; М. И. Светланов, 1964; Н. А. Карпов, 1970, и др.).

О том, что процесс развития рака гортани гормонозависим, свидетельствуют и некоторые экспериментальные данные. П. В. Светицкий (1972) изучал слизистую оболочку гортани интактных крыс разного возраста. Он показал, что существуют морфологические и гистохимические особенности, характерные для определенных возрастных групп. У кастрированных крыс автор обнаружил дистрофические и атрофические изменения слизистой оболочки гортани. При длительном введении тестостерона (20 мг в неделю) через 10—12 мес у большинства крыс возникли папилломатозные разрастания покровного эпителия за счет шиповатоклеточного слоя.

Эти данные свидетельствуют о том, что в этиологии рака гортани решающее значение должны иметь эндокринные факторы. В таком случае вполне обоснованы и попытки гормонального лечения рака гортани.

Согласно принципиальной схеме гормонотерапии дис-гормональных опухолей (Н. И. Лазарев, 1963), лечение должно быть направлено на снижение содержания в организме андрогенов, которые обладают свойством вызывать пролиферативные процессы в ткани данного органа. Это может быть достигнуто, в частности, воздействием эстрогенов, что и применяется в настоящее время рядом клиницистов для лечения рака гортани (С. Ш. Байма-канова, Н. Н. Мезинова, 1968; Н. А. Карпов, 1970; Г. И. Чиж и др., 1973).

Как правило, эстрогенотерапии подвергали только тех больных, которые отказались от хирургического лечения после лучевой терапии, не давшей эффекта, больных с повышенной чувствительностью тканей гортани к ионизирующему излучению и, наконец, больных, подлежащих только симптоматическому лечению (Н. А. Карпов, 1970). Эстрогены применяли по той же методике, что и для лечения рака молочной железы или простаты. Большинство больных получали сочетанное лечение (синэстрол и рентгенотерапия), некоторых больных лечили только синэстролом. Следует отметить, что наблюдалось полное первичное излечение некоторых больных, принимавших только син-эстрол. Эффект сочетанного лечения больных был значи-' тельно лучше, чем при применении только рентгенотерапии. Применение гормона повышает эффективность рентгенотерапии (Г. И. Чиж и др., 1973).

Морфологические изменения, наступающие в опухоли при гормональном лечении, имеют некоторые особенности. При рентгенотерапии в опухоли происходит некроз ткани, а при гормональном или сочетанном лечении положительный эффект выражается в уплощении опухоли (в благоприятных случаях к концу курса лечения опухоль полностью исчезает).

Однако не все опухоли гортани одинаково успешно поддаются гормонотерапии. Наиболее чувствительны к эстрогенам опухоли, возникшие в передних отделах гортани, то есть как раз в тех отделах, которые больше всего изменяются в период полового созревания и, очевидно, наиболее гормонозависимы.

В настоящее время еще только изучаются вопросы об особенностях экскреции гормонов у больных раком гортани (Г. И. Чиж, 1973; Е. Ф. Конопля и др., 1973, и др.).

Мы обследовали 34 больных раком гортани в возрасте от 40 до 70 лет и 10 здоровых мужчин в возрасте от 35 до 60 лет (Т. А. Ро-гачикова и др., 1973). У 17 больных опухоль исходила из преддверия гортани, у 17 — из голосовой складки. У большинства больных при первичном обращении диагностировали T2N0M0 (21 человек) и T3N2M0 (9 человек). Экскрецию эстрогенов исследовали по фракциям, а также содержание 17-КС прегнандиола, ФСГ и ЛГ. Анализы проводили до начала лечения, после операции или лучевой терапии и несколько раз после окончания курса лечения.

Установлено, что у большинства больных раком гортани повышена экскреция эстрогенов и понижена 17-КС и ФСГ. Следует отметить, что при эффективном лучевом и комбинированном лечении экскреция всех исследуемых гормонов приближалась к норме, а при отсутствии клинического эффекта экскреция стероидных гормонов снижалась, но резко возрастала экскреция ЛГ. Можно ожидать, что дальнейшие экспериментальные и клинические исследования будут направлены на изыскание рациональных путей гормонотерапии и гормонопрофи-лактики рака гортани.