1974 год

Корреляция лечебного эффекта со снижением экскреции эстрогенов после овариэктомии

Установлено, что эстрогены являются одним из основных факторов, вызывающих пролиферацию ткани молочных желез во время беременности и менструального цикла. Установлена роль эстрогенов и в росте уже возникшего рака молочной железы. Первые предположения о влиянии изменения содержания в организме эстрогенов на рост рака молочной железы относятся к концу прошлого века. Beatson (1896) наблюдал улучшение состояния больных раком молочной железы после овариэктомии.

_В настоящее время овариэктомию широко применяют в процессе лечения рака молочной железы далеко зашедших стадий как менструирующих больных, так и находящихся в менопаузе менее 10 лет.

Как видно из данных табл. 1, удаление яичников у регулярно менструирующих больных раком молочной железы сопровождается резким снижением экскреции эстрогенов. Однако по мере увеличения срока, прошедшего после овариэктомии, экскреция эстрогенов увеличивается, но уже за счет продукции их корой надпочечников. У отдельных больных увеличение экскрекции эстрогенов после удаления яичников может наступить в различные сроки и в различных количествах. Persson и Risholm (1964) наблюдали значительное увеличение экскреции эстрогенов через 20 дней после операции. По нашим данным, содержание эстрогенов в моче через 6— 12 мес после овариэктомии возрастало почти в 2 раза по сравнению с экскрецией их через 6—10 дней после операции. Увеличение экскреции эстрогенов предшествовало окончанию ремиссии, вызванной овариэкто-мией.

В настоящее время овариэктомия используется лишь как один из компонентов гормонотерапии рака молочной железы, поэтому проследить корреляцию между увеличением продукции эстрогенов после операции и клиническим состоянием больных удается лишь на очень ограниченном количестве пациентов.

Taylor и Perlia (1965) показали, что овариэктомия способствует уменьшению смертности от рака молочной железы по сравнению с применением только мастэктомии лишь в первые Р/г—2 года после операции. Значительно дольше живут, по данным авторов, больные, у которых, кроме яичников, были удалены и надпочечники.

Больные раком молочной железы, находящиеся в менопаузе свыше 10 лет, не подвергаются в плане гормонального лечения овариэктомии (О. В. Святухина, 1968). Но способны ли в какой-то мере яичники у женщин в глубокой менопаузе продуцировать эстрогены и какие именно, окончательно не выяснено. Большинство исследователей, пользующихся для определения эстрогенов методом Брауна, не нашли существенных изменений в выделении эстрогенов с мочой у больных раком молочной железы и матки в менопаузе (Brown, 1957, 1959; Diczlalusy, 1959; Procope, 1969). Однако Persson и Risholm (Г964) нашли некоторое увеличение экскреции эстрогенов у женщин во II—IV стадии заболевания. Smith (1959) и В. М. Дильман (1963) считают, что у больных раком молочной железы и тела матки в менопаузе продуцируется повышенное количество эстрогенов, не определяемых с помощью метода Брауна. Однако состав и биологические свойства, а также причастность к гиперпластическим процессам этих соединений не исследованы.

Таким образом, на основании приведенных данных можно сделать вывод о том, что рост рака молочных желез непосредственно зависит от наличия в организме собственных эстрогенов, повышение количества которых сопровождается возникновением рецидива, а уменьшение вызывает четкий лечебный эффект.

В случае рака тела матки овариэктомию проводят у всех операбельных больных независимо от сроков менопаузы (Л. А. Новикова, Г. Н. Вершинина, 1968), так как вводимые при этом заболевании прогестивные препараты иногда активируют фолликулостимулирующую функцию гипофиза, а следовательно и стероидообразующую функцию яичников.

Данные о влиянии овариэктомии больных в менопаузе на экскрецию эстрогенов весьма противоречивы (табл. 2). Одни авторы считают, что овариэктомия не влияет на содержание эстрогенов в моче (Jull, 1963), другие находят в первое время после овариэктомии некоторое снижение экскреции эстрогенов (Persson и Risholm, 1964). Вероятно, эти противоречия можно объяснить различиями в сроках менопаузы, отсутствием или наличием гормонопродуцирующих кист яичника, гиперплазированной стромы и сроком, прошедшим после овариэктомии.

По нашим данным, у больных раком тела матки, обследованных через 1—6 мес после овариэктомии, содержание эстрогенов в моче было выше, чем до операции. Это свидетельствует о значительной стимуляции функции коры надпочечников.

Следовательно, удаление яичников у больных раком молочной железы снижает экскрецию эстрогенов только временно. Известно, что и лечебный эффект овариэкто-мии также бывает только временным. Эти данные подтверждают представление о том, что рост рака молочной железы зависит от воздействия на него собственных эндогенных эстрогенов. Есть основания считать, что при определенных условиях и яичники у женщин в менопаузе могут продуцировать эстрогены. Так, Lemon (1965) отмечает, что у больных в возрасте моложе 65 лет с интактными или облученными яичниками при введении кортикостероидов никогда не наблюдается ремиссии.

Зависимость роста рака молочной железы и простаты у мужчин от изменения содержания собственных гормонов

У здоровых пожилых мужчин экскретируется примерно столько же эстрогенов, сколько у женщин в менопаузе, у молодых — несколько больше. Многочисленными опытами in vitro доказано, что в семенниках может осуществляться биосинтез эстрогенов.

Поскольку же доказано, что гормональная регуляция и мужских, и женских молочных желез сходна, то казалось естественным применять при лечении рака молочной железы мужчин те же методы, которые применяют при лечении женщин, больных раком молочной железы. Но в связи с тем, что фолликулостимулирующая функция гипофиза у мужчин трудно поддается угнетению эстрогенами и андрогенами, для терапии рака молочной железы мог быть пригодным главным образом метод, направленный на максимальное подавление в организме продукции эстрогенов, то есть метод, сочетающий орхэк-томию с адреналэктомией (или с угнетением коры надпочечников как источника эстрогенов).

У 6 из 14 обследованных нами больных раком молочной железы мужчин в возрасте от 32 до 72 лет до лечения была повышена экскреция эстрогенов        (9,0—

25,2 мкг/сут), у остальных больных содержание эстрогенов в моче было в пределах нормы. В первые дни после орхэктомии экскреция эстрогенов несколько снижается у больных, подвергшихся операции по поводу рака молочной и рака предстательной железы. При этом, особенно у молодых мужчин, резко снижается содержание и производных андрогенов, которые стимулируют рост рака простаты. Huggins (1956) отметил, что предстательная железа после орхэктомии атрофируется. Эти данные были положены в основу гормонотерапии рака простаты — удаления больным семенников и введения эстрогенов.

В процессе лечения больных раком простаты исследуются динамика не эстрогенов, а 17-КС, хотя экскреция всех стероидов при лечении рака простаты изменяется параллельно. При определении 17-КС суммарно и по фракциям Bulbrook (1959) и Marmorston (1966) не обнаружили повышенной их экскреции у больных раком предстательной железы, однако Zimmerman (1964) нашел, что их количество часто превышает количество эстрогенов.

С помощью метода хроматографии в тонком слое мы обнаружили некоторое увеличение экскреции всех фракций 17-КС У больных аденомой или раком предстательной железы. Количество суммарных 17-КС, определяемых после кислотного гидролиза, было также увеличено. Экскреция 17-КС через 10 дней после орхэктомии была несколько ниже.

Однако Bulbrook (1959) уже примерно через 6 мес после орхэктомии больных раком предстательной железы обнаружил восстановление уровня 17-КС. Автор отмечает, что регрессия опухоли наблюдается в период снижения продукции гормонов после орхэктомии, а последующее возобновление роста опухоли связано с увеличением их экскреции. Четкая корреляция клинического состояния с экскрецией 17-КС у. больных раком предстательной железы наблюдается около двух лет.

Исследователи пришли к заключению о необходимости при лечении рака простаты удаления или максимального угнетения функции коры надпочечников как источника андрогенных гормонов.

Зависимость роста рака молочной железы и простаты от изменения содержания в организме собственных стероидных гормонов коры надпочечников

Овариэктомия и орхэктомия не являются радикальными мерами удаления из организма эстрогенов или андрогенов, так как через некоторое время кора надпочечников в той или иной мере компенсирует стероидообразующую функцию удаленных органов. Поэтому следующим после овариэкто-мии или орхэктомии этапом терапии рака молочной железы часто являются меры, направленные на снижение или полное подавление функции коры надпочечников.

Добиться этого можно или путем хирургического удаления обоих надпочечников, или угнетая функции коры надпочечников воздействием кортикостероидов.

B некоторых онкологических клиниках при раке молочной железы в далеко зашедших стадиях после овари-эктомии применяют адреналэктомию с последующей заместительной терапией глюкокортикоидами. По данным Taylor и Perlia (1965), продолжительность жизни адре-налэктомированных или гипофизэктомированных больных раком молочной железы в среднем значительно больше, чем больных, только овариэктомированных.

По данным, полученным с помощью биологического метода, экскреция эстрогенов с мочой после овариэкто-мии и адреналэктомии прекращается (Dao, 1953). Однако по данным авторов, использующих метод Брауна, незначительное количество эстрогенов после адреналэктомии в моче определяется. Природу этих эстрогенов изучали Diczfalusy и др. (1958). Авторы пришли к заключению, что не всегда эстрогены, определяемые методом Брауна, после адреналэктомии активны. Если же небольшое количество биологически активных эстрогенов после овариэктомии и адреналэктомии все же удается обнаружить в моче, то причины появления могут быть следующие:

а)            несовершенство удаления надпочечников;

б)           присутствие аксессорной ткани, функцию которой не удается подавить вводимыми с целью заместительной терапии глюкокортикоидами;

в)            наличие запаса эстрогенов в жировой ткани;

г)            поступление в организм эстрогенов с пищей.

Доказано, что вводимые кортикостероиды в эстрогены не превращаются.

Зависимость роста рака молочной железы от изменения содержания в организме собственного ФСГ

Напомним, что механизм противоопухолевого действия эстрогенов и андрогенов при раке молочной железы сводится к полному подавлению выработки ФСГ, без которого деление как нормальных, так и опухолевых клеток прекращается. Это представление еще не общепринято и некоторые исследователи его оспаривают. Тем не менее в результате гипофизэктомии лечебный эффект наблюдается у. 70%' больных раком молочной железы, что свидетельствует о зависимости роста этого рака от собственных гормонов гипофиза.

Удаление гипофиза влечет за собой атрофию всех желез внутренней секреции, функция которых зависит от гормонов гипофиза. Однако Scowen (1958) и Holliday (1958) обнаружили в моче больных после гипофизэктомии небольшие количества эстрогенов. Источником 17-КС у таких больных могут быть вводимые кортикостероиды. После гипофизэктомии содержание в плазме ФСГ и ЛГ резко уменьшается в первые же часы (Yen е. а., 1970) и даже через 2—3 нед в плазме они не обнаруживаются.

В нашей стране при лечении рака молочной железы хирургическое удаление гипофиза не применяют. В далеко зашедших стадиях заболевания, когда лучевая терапия не дает лечебного эффекта, применяют наружное облучение гипофиза или внедрение в гипофиз иттрия-90.

Мы вместе с Г. Э. Измаиловой (1972) исследовали зависимость клинического эффекта от степени разрушения гипофиза радиоактивным иттрием у больных раком молочной железы IV стадии и корреляцию этих показателей с динамикой экскреции стероидных и гонадотропных гормонов.

Воздействие радиоактивного иттрия на продукцию ФСГ и ЛГ оценивали по содержанию этих гормонов в моче, воздействие на ад-ренокортикотропную функцию — косвенно, по содержанию в моче гормонов коры надпочечников: 17-КС и эстрогенов. Глюкокортикоиды в больших дозах вводили больным после воздействия иттрия, поэтому их показатели не могли характеризовать функцию надпочечников. Показатели экскреции эстрогенов в данном случае отражали состояние надпочечников, так как больные были предварительно овариэктомированы.

Следует отметить, что при полном разрушении гипофиза некоторое количество гонадотропных и стероидных гормонов в моче все же содержалось. Снижение экскреции гипофизарных и стероидных гормонов после внедрения радиоактивного иттрия, как правило, совпадало с некоторым клиническим улучшением.

После внешнего облучения 69 больных в первые 2 мес независимо от последующего эффекта терапии экскреция гормонов снижалась. Через 6 мес после облучения в тех случаях, когда оно вызывало улучшение, выделение гормонов оставалось низким, но возрастало при рецидиве.