1974 год

Прежде чем говорить о закономерностях роста гормонозависимых опухолей, надо дать четкое определение понятию «гормонозависимая опухоль». Что это такое?

По-видимому, только по традиции нередко к гормонозависимым опухолям все еще продолжают относить лишь две формы опухолей — рак молочной железы и простаты.

Между тем такое деление совершенно необоснованно. Раньше применение методов овариэктомии или тесто-стеронотерапии вызывали кратковременную ремиссию только в 20—25% случаях и считалось, что только 25%' раковых опухолей молочных желез являются гормонозависимыми, а остальные — гормононезависимые. Но когда Huggins (1953) предложил овариэктомию дополнить адреналэктомией, успешная гормонотерапия наблюдалась уже у 40%' больных. А в результате первых же десятков случаев применения гипофнзэктомии оказалось, что ремиссия возникает уже у 70% больных. И становится совершенно ясным, что процент ремиссий никак не может служить критерием гормонозависимости рака молочной железы. Сейчас уже стало очевидным, что критерий этот совершенно непригоден и для разделения на гормонозависимые и гормононезависимые других форм опухолей. В последнее десятилетие гормонотерапия применяется с успехом и при раке щитовидной железы, и при опухолях яичника, и при раке эндометрия, а в экспериментах гормонотерапия оказалась весьма успешной при меланоме, при опухолях коры надпочечника, при раке шейки матки.

Но чем же в таком случае гормонозависимая опухоль отличается от гормононезависимой? И что такое гормонозависимая опухоль?

Приведенные выше примеры показывают, что понятие «гормонозависимость» было спутано с понятием «гормо-ночувствительность». А ведь когда сформировался термин «гормонозависимый», то он отражал не чувствительность опухоли к воздействию гормональных препаратов, а зависимость роста данной опухоли от гормонов, причем, конечно, от своих собственных гормонов, а вовсе не экзогенных. Это имел в виду и Beatson (1896), когда он впервые определил зависимость роста опухоли молочной железы от гормонов яичника и предложил кастрировать больных раком молочной железы. Именно это же имел в виду Huggins, когда предложил дополнить овариэктомию больных еще и адреналэктомией с тем, чтобы по возможности полнее прекратить выработку в организме собственных эстрогенов. И именно эти данные и должны быть положены в основу содержания понятия «гормонозависимая опухоль».

Определение понятия «гормонозависимая опухоль»

Гормонозависимая опухоль — это опухоль, рост которой зависит от гормонов, причем от собственных гормонов организма. Поскольку же выше указывалось, что раковые клетки сохраняют реактивные свойства нормальных клеток (молочной железы), то данное определение следует уточнить тем, что гормонозависимая опухоль — это опухоль, возникшая в гормонозависимой ткани и поэтому сохранившая зависимость своего роста от тех же гормонов, от которых зависит и деление клеток нормальной ткани.

В данном определении речь идет о «ткани», а не об «органе». Дело в том, что гормонозависимые органы обычно включают в себя комплекс тканей, некоторые из которых гормонозависимы, а другие гормононезависимы. Соответственно с этим, например, опухоли, возникшие в молочной железе из гормононезависимых тканей, естественно, будут также гормононезависимыми. К ним относятся саркома молочной железы, рак Педже-та и рак кожи молочной железы. Эта оговорка чрезвычайно важна не только в теоретическом отношений, но и чисто практически.

Руководствуясь таким определением рака молочной железы как гормонозависимой опухоли, нетрудно понять, что гормонозависимые опухоли никак не ограничиваются двумя формами — молочной железы и простаты и в действительности их столько же, сколько в организме гормонозависимых органов и тканей.

Гормонозависимые опухоли

Если к горномозависи-мым опухолям относятся все опухоли, возникающие в гормонозависимых тканях, то к ним относятся прежде всего возникающие в железах эндокринной системы и в тканях, жизнедеятельность которых зависит от гормональной регуляции.

Надо отметить, что и по этому вопросу в онкологии имеются крайние взгляды. Так, если еще нередко говорят только о существовании двух форм гормонозависимых опухолей, то некоторые онкологи утверждают, что поскольку без гормонов в любой ткани метаболизм невозможен, то, следовательно, к гормонозависимым опухолям надо относить все опухоли вообще. Но из уже изложенного ясно, что такие представления необоснованны, так как речь-то идет все-таки о зависимости деления клеток от действия гормонов, причем такого деления клеток, которое без соответствующих гормонов просто прекращается. Вот почему к гормонозависимым тканям следует относить опухоли, возникшие в следующих органах: яичниках и семенниках, щитовидной железе и надпочечниках, гипофизе и эпифизе, матке, молочной и предстательной железах, гортани и поджелудочной железе. К таким тканям относят также меланому.

Какой же удельный вес составляют гормонозависимые опухоли среди всех опухолей, встречающихся у человека?

Так, Камерон (1962) приводит следующие данные о ежегодно обнаруживаемых случаях рака в США у женщин.

Около 1/3 всех опухолей человека составляют гормонозависимые опухоли. Конечно, надо помнить, что некоторые опухоли гормонозависимых органов возникают из гормонозависимых тканей, как это было показано выше на примере опухолей молочной железы, но число таких опухолей не следует преувеличивать: их все-таки немного.

Основные закономерности роста гормонозависимых опухолей. Рост гормонозависимых опухолей зависит от наличия в организме достаточного количества тех гормонов, которые стимулируют деление раковых клеток. Эти гормоны в норме стимулируют и деление нормальных клеток одноименной ткани.

Рост гормонозависимых опухолей прекращается, если в организме прекратится выработка таких гормонов. Раковые клетки, так же как и нормальные, в отсутствие таких гормонов прекращают делиться.

Рост разных гормонозависимых опухолей зависит от различных, но собственных гормонов организма в биологически активных дозах.

Известны некоторые причины и ареактивности рака к гормонотерапии и прежде всего они связаны с недостаточными дозами гормональных препаратов, с быстрым выведением гормональных препаратов из организма, с временным прекращением гормонотерапии.

Ремиссии при гормонотерапии бывают кратковременными, возникает рецидив вследствие адаптации угнетаемой функции эндокринной железы к длительному постоянному воздействию гормонального препарата и, кроме того, устойчивости раковых клеток, оказавшихся в сублетальных условиях.

Развитие гормонозависимых опухолей можно стимулировать воздействием как экзогенных гормонов, так и собственными гормонами.

И наконец, воздействием экзо- и эндогенных гормонов можно предупреждать развитие гормонозависимых опухолей.

Проиллюстрируем все эти уже известные закономерности примерами.

Рост гормонозависимых опухолей зависит от влияния собственных гормонов

Обоснованность этого вывода вряд ли может вызвать сомнения. Удаление гипофиза как источника продукции ряда гормонов, стимулирующих деление клеток в гормонозависимых опухолях, возникающих в гормонозависимых тканях, вызывает торможение роста или регрессию этих опухолей. Это сопровождается снижением содержания или отсутствием в организме этих гормонов гипофиза. Следовательно, факт зависимости роста этих опухолей от собственных гормонов гипофиза не вызывает никаких сомнений. Но в пользу этого свидетельствуют, кроме того, и экспериментальные данные о стимуляции роста гормонозависимых опухолей в результате повышенного содержания в организме таких гормонов гипофиза.

Так, у самцов крыс, у которых ФСГ примерно в 5 раз больше, чем у самок, перевитый рак молочной железы растет заметно быстрее. Точно так же, если стимулировать продукцию ФСГ гипофиза прогестероном, рост и раковых опухолей молочной железы и яичника значительно прогрессирует (рис. 2).

Понятно, что угнетение или стимуляция роста гормонозависимых опухолей можно вызвать и воздействием экзогенных гормонов, вводимых извне, именно на этом и основаны лекарственные методы гормонотерапии рака.

Так, воздействием эстрогенов, которые угнетают продукцию ФСГ в гипофизе, удается вызвать торможение роста опухоли молочной железы, а тиреоидные гормоны, которые угнетают продукцию ТТГ в гипофизе, вызывают торможение роста раковой опухоли щитовидной железы. Кортикостероиды, которые способны вызвать угнетение продукции АК.ТГ в гипофизе, тормозят рост опухолей коры надпочечника. Имеются данные о том, что, угнетая продукцию ФСГ, ТТГ и АКТГ в гипофизе, удается добиться торможения роста и других гормонозависимых опухолей, рост которых зависит от этих гормонов гипофиза.

Аналогичные данные получены и для опухолей, рост которых зависит от собственных стероидных гормонов, вырабатывающихся в яичниках и семенниках. Так, в настоящее время при гормонотерапии рака молочной и предстательной железы почти всегда удаляют яичники или семенники и дополнительно добиваются прекращения продукции эстрогенов и андрогенов корой надпочечников путем воздействия кортикостероидов. И сейчас уже можно не сомневаться в том, что лечебный эффект в этих случаях зависит от того, насколько полно и на какое время прекращена выработка в организме больных собственных эстрогенов или андрогенов. Наоборот, доказано, что генерализация процесса всегда сопровождается повышенной экскрецией опять-таки собственных эстрогенов при раке молочной железы и андрогенов при раке простаты.

Правда, пока эти закономерности нельзя распространить на все вышеперечисленные формы гормонозависимых опухолей, но нельзя только потому, что при других формах гормонозависимых опухолей еще не применяются лекарственные методы гормонотерапии.

Почему же существует прямая зависимость роста гормонозависимых опухолей от собственных гормонов организма?

Нормальные и раковые клетки одноименных тканей реагируют на воздействие одних и тех же собственных гормонов однотипно

Онкологи прилагают немало усилий для того, чтобы отыскать какие-то предполагаемые «особые, специфические реактивные свойства» раковых клеток, причем чаще всего ищут в различных опухолях «одинаковую» реактивность, «одно и то же» реактивное свойство. Почему-то предполагают, что реактивные свойства всех опухолей должны чем-то принципиально отличаться от реактивных свойств всех нормальных тканей. Надо думать, что такой прдход в значительной степени связан с тем представлением о раковых клетках, которое на протяжении многих лет доминировало в онкологии и согласно которому «раковая клетка — это особая порода клеток» (Н. Н. Петров, 1954). Но если особая порода, то и особые реактивные свойства!

Между тем пока в раковых клетках разных опухолей каких-то особых, но общих для них специфических реактивных свойств не найдено. Хорошо известно, что в ответ на воздействие лучевых факторов и химиопрепаратов, способных вызвать гибель раковых клеток, гибнут и нормальные клеточные элементы, нераковые клетки, что по сути дела и мешает найти эффективные методы борьбы со злокачественными опухолями. Установлено, что в ответ на летальную дозу таких противораковых средств раковые клетки погибают, но погибают и нормальные клетки жизненно важных органов и погибает сам организм, а при сублетальной дозе таких противораковых факторов нормальные клетки щадятся, но и раковые клетки погибают не все, а часть их адаптируется к сублетальным условиям и деление их возобновляется. И когда говорят о том, что уже найдены некоторые противоопухолевые препараты, которые обладают «избирательным противоопухолевым свойством», то есть приводят к гибели только раковые клетки, а нормальные при этом не затрагиваются (Л. Ф. Ларионов, 1962), то такое представление еще требует доказательств.

В самом деле, если сейчас установлено, что овариэктомия + адреналэктомия вызывают регрессию рака молочной железы, то давно уже известно, что в ответ на' овариэктомию + адреналэктомию и нормальная молочная железа атрофируется, а в ответ на гипофизэкто-мию и нормальная молочная железа, и рак молочной железы в одинаковой степени атрофируются, так же как и нормальная и раковая ткани щитовидной железы (рис. 3).

Спрашивается, почему же гормонозависимые формы рака реагируют на отсутствие в организме определенных гормонов так же, как и одноименные нормальные ткани?

Раковые клетки гормонозависимых опухолей сохраняют свойство реагировать на воздействие гормонов, присущее и нормальным клеткам. Из приведенных выше фактов становится очевидно, что раковые клетки гормонозависимых опухолей не приобретают какие-то особые реактивные свойства по отношению к гормонам, а просто у них сохраняются те реактивные свойства, 'которыми обладают и нормальные клетки тех тканей, в которых возникла опухоль. И это не удивительно. Например эпителиальные клетки молочной железы сохраняют свойство реагировать на эстрогены и находясь в зачатке молочной железы у только что родившегося сосунка, и в процессе нормального развития молочных желез, и при гиперплазии во время беременности, и при гиперплазии, вызванной экзогенными эстрогенами, и при мастопатии, причем как кистозной, так и узловой, и при фиброаденоме, и, наконец, при раке молочной железы. Наоборот, при отсутствии в организме эстрогенов клетки эпителия прекращают делиться и у сосунка, что предупреждает развитие молочных желез, и при гиперплазии, что приводит к атрофии молочных желез, и при мастопатии, что приводит к излечению мастопатии как у животных, так и у человека, и при раке молочной железы.

Например, Е. А. Ирд и И. О. Смирнова (1968) обнаружили, что если у крыс любым путем вызвать развитие в яичниках фолликулярных кист, которые непрерывно вырабатывают повышенное количество эстрогенов, то у них совершенно закономерно развивается кистозная мастопатия, а затем у некоторых крыс возникают фиброаденомы или рак молочных желез. Но если ячники с кистами своевременно удалить до развития мастопатии, то возникшая уже гиперплазия исчезает, а если удалить яичники с кистами тогда, когда уже возникла мастопатия, то и мастопатия излечивается, а развитие опухолей предупреждается. Добиться этих результатов можно и не удаляя яичники с кистами, а вводя в организм йодистый калий, который, стимулируя продукцию лютеинизирующего и лютеотропного гормонов гипофиза, вызывает лютеинизацию фолликулярных кист, то есть практически излечивает их. И в этом случае в зависимости от этапа процесса канцерогенеза йодистый калий предупреждает развитие мастопатии, излечивает уже возникшую мастопатию и, более того, излечивает даже фиброаденомы, но рак молочной железы не излечивается ни удалением яичников с кистами, ни воздействием йодистого калия.

Но значит ли это, что раковые клетки молочных желез приобретают новые реактивные качества, которые и отличают их от реактивных свойств нормальных клеток молочной железы? Нет, не значит и вот почему.

Зависимость деления раковых клеток от действия эстрогенов бесспорна. Например, при овариэктомии в сочетании с адреналэктомией или с кортикостероидной терапией в организме полностью прекращается выработка эстрогенов — они прекращают экскретироваться с мочой. Наблюдается и лечебный эффект почти у половины больных с метастазами рака молочной железы, выражающейся нередко в полном рассасывании метастазов. И конечно, одного этого достаточно для того, чтобы убедиться в том, что и раковые клетки в отсутствие эстрогенов прекращают делиться. Следовательно, они обладают такой же реактивностью, как и нормальные клетки молочной железы, находящиеся или в зачатке железы, или в развивающейся железе, или в гиперплазированной железе, или, наконец, при развившейся мастопатии.

Но почему же другая половина больных не реагирует на отсутствие в организме эстрогенов?

Ареактивность рака молочных желез обусловлена наличием в организме эстрогенов

В организме животных и человека эстрогены вырабатываются не только яичниками и корой надпочечников (в порядке главным образом компенсации), но и добавочной тканью коры надпочечников — интерреналовой тканью. Эта ткань «разбросана» вдоль позвоночника и не имеет определенной локализации. Конечно, основным источником эстрогенов служат яичники, которые вырабатывают эстрогены циклически, и в каждом овариальном цикле количество вырабатываемых эстрогенов все время непрерывно колеблется. Но давно установлено, что после кастрации сначала количество эстрогенов резко снижается, а затем их уровень снова нарастает. Сейчас уже доказано, что в этом случае эстрогены вырабатываются корой надпочечников. Казалось бы, что если удалить из организма яичники и надпочечники и если действительно в этом случае эстрогены начнут вырабатываться интерреналовой тканью, то хирургическим путем добиться полного удаления из организма эстрогенов невозможно и, следовательно, невозможно добиться и лечебного эффекта.

Однако оказалось, что свойство интерреналовой ткани вырабатывать эстрогены чрезвычайно вариабельно. Если в одном организме она тотчас же начинает компенсировать эстрогенную недостаточность после овариэкто-мии и адреналэктомии, то в другом организме, особенно в условиях заместительной терапии, кортикостероиды угнетают синтез АКТГ, хотя в зависимости от дозы кортикостероидов и от степени реактивности АКТГ-функции гипофиза, степень угнетения будет различна. Поэтому различными оказываются и степени регрессии, ремиссия и ее длительность, и у половины больных наблюдается регрессия, а у половины — нет. У большинства отреагировавших больных ремиссия продолжается в течение 10—20 месяцев, но у некоторых — значительно меньше, а в отдельных случаях ремиссия бывает 4 года и более.

Понятно, что как только эта зависимость была осмыслена, некоторые гормонотерапевты предложили отказаться от адреналэктомии (как сложной операции) и рекомендовали вместо нее метод овариэктомии в сочетании с кортикостероидной терапией в расчете на то, что кортикостероиды, угнетая выработку АКТГ, способствуют прекращению продукции эстрогенов корой надпочечников и интерреналовой тканью. Как и ожидалось, результаты такой замены не ухудшили лечебный эффект. Но наряду с этим метод гормонотерапии рака молочной                железы — овариэктомия+кортизонотерапия — позволил подтвердить обоснованность изложенного выше представления о причинах ареактивности и причинах кратковременной ремиссии при этом методе.

Адаптация АКТГ-функции гипофиза к кортизону

Приведем один пример. У больной были множественные метастазы рака молочной железы, особенно в позвонках и в тазовых костях. Кастрация и последующее лечение кортизоном в течение ближайшего времени позволили больной обходиться без костылей и вызвали как субъективную, так и объективную ремиссию, которая сопровождалась полным отсутствием экскреции эстрогенов с мочой. Через полгода состояние больной вновь ухудшилось. В моче оказался высокий уровень эстрогенов. Повторное назначение кортизона в прежней дозировке положения не изменило. Тогда, учитывая возникновение адаптации функции эндокринных желез к постоянному введению гормонов в течение длительного времени, больной были назначены повышенные дозы кортизона, что вызвало новую ремиссию. Однако через несколько месяцев организм больной адаптировался и к этим дозам. Увеличение дозы кортизона еще вдвое вновь вызвало ремиссию, но еще более непродолжительную.

Такое же явление адаптации продукции ФСГ мы установили и при эстрогенотерапии рака молочной железы, причем это явление нам удалось изучить более тщательно.

Адаптация фолликулостимулирующей функции гипофиза к синэстролу

В эндрокринологии давно известно явление адаптации гонадотропных функций гипофиза к длительному воздействию ингибиторов, но применительно к условиям эстрогенотерапии рака молочных желез эту закономерность можно было экстраполировать только в порядке предположения. Нужны были доказательства, которые и были получены нами как в экспериментах, так и в клинике (рис. 4).

Группе крыс ежедневно вводили синэстрол в дозе 200 мкг — в дозе, которая способна полностью подавить продукцию ФСГ и вызвать лечебный эффект при перевивном и индуцированном раке молочной железы. Ежедневно 2—3 подопытных крыс забивали и определяли содержание ФСГ в их гипофизах. К 20-му дню опыта в гипофизах уже не обнаруживался ФСГ. Полное отсутствие ФСГ в гипофизе наблюдалось на протяжении 40 дней (все эти дни синэстрол продолжали ежедневно вводить по 200 мкг). Но вот через 60 дней в гипофизах вновь начал обнаруживаться ФСГ, причем с каждым последующим днем количество его все время возрастало и к 90-му дню оно превысило показатель, характерный для нормального содержания ФСГ в гипофизах интактных крыс (рис. 5,Л).

Таким образом, известная ранее закономерность, согласно которой в условиях постоянного воздействия эстрогенов в течение длительного времени гонадотропная функция гипофиза сначала полностью угнетается, а затем возобновляется, целиком распространяется и на условия, которые создаются при эстрогенотерапии рака молочных желез. И в свете этих данных становится оче видной одна из причин возникновения рецидива рака молочных желез: возобновляется продукция ФСГ, возобновляется и рост рака.

Чтобы установленная закономерность приобрела большую реальность, мы перевивали рак молочной железы до начала опыта крысам, у которых продукция ФСГ возобновилась несмотря на продолжающееся введение синэстрола. Как и ожидалось, у крыс с угнетенной продукцией ФСГ рак и перевился не у всех, и рос чрезвычайно медленно, тогда как у крыс с адаптированной, возобновленной продукцией ФСГ перевивка рака была 100% и рост его по темпам превышал рост рака у контрольных животных. И с этими данными вполне согласуются результаты клинических исследований причин возникновения рецидива в условиях продолжающейся гормонотерапии рака.

На рис. 5,Б показаны относительные количества эк-скретируемого с мочой ФСГ у больных раком молочной железы до гормонотерапии, у больных, находящихся в ремиссии, в ходе эстрогенотерапии, и у больных, у которых несмотря на продолжающееся лечение возник рецидив. Если эти данные сопоставить с данными, полученными в опытах на крысах, то общность выявляющейся закономерности не вызывает никаких сомнений.