1974 год

В нашей лаборатории установлены два новых факта: развитие молочной железы невозможно при отсутствии в организме ФСГ, а раковые клетки молочной железы сохраняют реактивные свойства нормальных клеток. Поэтому бесспорно, что эстрогены и андрогены вызывают противоопухолевое действие при раке молочной железы не потому, что они обладают якобы каким-то особым противоопухолевым свойством, а потому, что они вызывают прекращение выработки ФСГ в гипофизе. В отсутствие ФСГ деление и нормальных, и раковых клеток молочных желез прекращается. Вот почему лечебный эффект при раке молочной железы можно получить в результате и хирургической гипофизэктомии, и разрушения гипофиза изотопами или протоновым пучком, и воздействия больших доз эстрогенов или андрогенов, которые по отношению друг к другу являются антагонистами, но обладают свойством подавлять продукцию ФСГ гипофиза.

Но еще совсем недавно о том, почему гормоны вызывают лечебный эффект, были совсем другие представления.

Идея «химической кастрации»

Впервые мысль о гормонозависимом росте метастазов рака молочных желез была высказана Beatson (1896). Автор наблюдал изменение ритма и темпа роста метастазов в зависимости от менструального цикла больных и на этом основании предположил, что рост метастазов рака молочной железы зависит от деятельности яичников. Это побудило его впервые кастрировать больных раком молочной железы. Beatson наблюдал и временный лечебный эффект от кастрации. На протяжении последующих 50 лет многие сотни больных были кастрированы.

Но когда в экспериментах было установлено, что функция яичников нацело угнетается и при повторном воздействии тестостерон-пропината, онкологи начали применять его с целью «химической кастрации» больных. Кажущаяся оправданность такого назначения тестостерона вполне увязывалась с конечными результатами его применения, так как в обоих случаях (и после хирургической кастрации и после химической кастрации) у больных с метастазами рака молочной железы в 15— 25%1 случаях наблюдалась лишь временная ремиссия. Напомним, что длительность ремиссии в основном исчислялась несколькими месяцами, поэтому неудивительна и та оценка, которая была дана этим результатам — и кастрация, и тестостеронотерапия не вызывают лечебного эффекта. Но, к сожалению, эта оценка овариэкто-мии встречается и в современной литературе, и на ее основании некоторые исследователи продолжают оспаривать целесообразность овариэктомии, полностью игнорируя последние данные о значении кастрации.

Эти данные следующие:

—           овариэктомия является способом изъятия из организма больных яичников, имеющих фолликулярные кисты, продуцирующих непрерывно повышенное количество эстрогенов, которые способны стимулировать не только рост рака, но и малигнизацию предраковых заболеваний (Ю. Н. Корепанов, 1964; Е.А. Ирд, 1966; И. О. Смирнова, 1968);

—           овариэктомия является способом изъятия из организма основного источника прогестерона, который стимулирует выработку ФСГ и тем самым мешает угнетению продукции ФСГ (М. Г. Гончарова, 1968); овариэктомия «блокирует» выделение ФСГ из гипофиза, что способствует лечебному эффекту методов, направленных на угнетение продукции ФСГ.

Но, не считаясь с этими данными, некоторые исследователи сткцят вопрос даже о том, что овариэктомия нужна якобы для попытки продлить жизнь больных раком молочной железщ только в последние дни их жизни, что явно неверно. ’ ч

Сейчас трудно сказать, кто первый вскрыл «антагонизм» женского и мужского половых гормонов. В 40-х годах, когда у женщин, больных раком молочной железы, применялись андрогены, а у мужчин, больных раком простаты, применялись эстрогены, возникла идея о том, что и эстрогены, и андрогены вызывают противоопухолевый эффект потому, что они являются гормонами противоположного пола и как таковые угнетают развитие «вторичных половых признаков». Такое представление высказывалось главным образом на конференциях и в дискуссиях. Доходили даже до абсурда, допуская, что женщины, находящиеся в менопаузе, у которых лечебный эффект при раке молочной жолезы достигался при применении эстрогенов, представляют собой якобы мужчин в женском обличии.

Гормоны как цитостатики

В истории гормонотерапии был период, когда наиболее интенсивно проводили лишь эстрогенотерапию рака простаты, причем применяли синтетические эстрогены, которые в опытах на лабораторных животных действительно угнетали рост предстательной железы. И не удивительно, что все экспериментальные и клинические данные способствовали такому представлению о механизме противоопухолевого действия эстрогенов. Ведь фактически онколог имел дело с синтезированным химическим веществом, которое угнетало деление клеток простаты животных и рост рака простаты. Это представление настолько утвердилось, что до сих пор некоторые гормональные препараты, такие, например, как хонван, выпускаются фирмами как цитостатики. Однако современные методы лечения рака простаты, когда эстрогенотерапия дополняется такими методиками, которые и без эстрогенов вызывают лечебный эффект (орхэктомия, затем применение пред-низолона) и направлены на «уничтожение в организме» андрогенов, указывают на то, что эстрогены, наоборот, > играют только роль подсобного элемента в гормонотр* рапии. И в пользу последнего свидетельствуют данцйе, согласно которым эстрогены в применяемых дозах-1 стимулируют выработку гипофизом лютеотропногсу гормона. Этот гормон стимулирует функцию предсд^тельной железы (а функция ткани играет даже первоочередную роль в терапии рака).

О невозможности представить гормоны как цитостатики свидетельствуют и данные пр^андрогенотерапии рака молочной железы. Впервые -Stegaloff (1957) обнаружил, что лечебный эффект тестостерона связывается с катастрофическим снижением экскреции ФСГ с мочой. Были опубликованы экспериментальные данные о том, что меченый тестостерон не локализуется вообще в тканях молочных желез. Напомним, что тестостерон-пропионат в дозах, в 100 раз превышающих терапевтические, не оказывает никакого токсического действия на организм.

И, наконец, забегая вперед, отметим, что противоопу-левым действием обладает и прогестерон при раке эндометрия и пролактин при раке молочной железы и что оба эти гормона обладают свойством выраженно стимулировать лишь функциональные процессы. Но особенно убедительны в этом отношении данные по самопроизвольному рассасыванию рака молочных желез у крыс во время лактации, когда в организме вырабатывается повышенное количество лактогенного гормона, но все же только в физиологических количествах. О каком же ци-тостатическом действии может идти речь в данном случае?

Однако в собственных исследованиях мы исходили из теоретического и экспериментального анализов результатов эстрогенотерапии рака молочных желез. Давно уже было установлено, что у женщин в менопаузе рак молочных желез лучше поддается эстрогенотерапии, чем андрогенотерапии. И именно вопрос о том, почему эстрогены, которые в норме вызывают развитие молочных желез у всех представителей млекопитающих, при раке молочных желез вызывают диаметрально противоположный эффект, привлек наше внимание.

Гормоны как ингибиторы отдельных функций эндокринной системы

Когда мы приступили к исследованиям, уже были опубликованы результаты гипофизэктомии и сочетанного удаления яичников и надпочечников у больных раком молочных желез. На основании этих результатов был сделан вывод, что удаление из организма больных яичников и надпочечников как источников эстрогенов тормозит рост раковых опухолей, а иногда и приводит к полному рассасыванию метастазов рака молочных желез. Но в отношении результатов гипофизэктомии больных раком молочных желез анализ был менее определенным: удаление гипофиза как источника гонадотропных гормонов и АКТГ угнетает эстрогенные функции и половых желез, и надпочечников, что и обусловливает лечебный эффект. Но такой вывод никак не согласовывался ни с клиническими, ни с экспериментальными данными того времени.

Ведь казалось бы, что если в обоих случаях лечебный эффект обусловлен снижением в организме уровня эстрогенов, то удаление яичников и надпочечников Должно было бы быть эффективнее, чем при гипофизэктомии, так как в первом случае нацело удаляются источники эстрогенов и сразу же возникает дефицит эстрогенов, а во втором — функции яичников и надпочечников угнетаются очень медленно. А между тем, в действительности, лечебный эффект гипофизэктомии по количеству и длительности ремиссий оказался значительно более выраженным, чем при овариэктомии+адреналэктомии. Спрашивается, почему же так? Казалось бы, что на этот вопрос можно ответить, основываясь на наличии огромных компенсаторных возможностей эндокринной системы, но с экспериментальными данными это увязать невозможно.

В самом деле, Lacassagne (1939) установил, например, такой факт: если мышам в течение длительного времени вводить эстрогены, то у них развивается гиперплазия молочных желез, но если в это время у них удалить гипофиз и продолжать вводить эстрогены, то, несмотря на это возникшая ранее гиперплазия атрофируется, а у предварительно гипофизэктомированных мышей эстрогены вообще не вызывают гиперплазии молочных желез. И вывод из этих данных может быть только один: в развитии гиперплазии молочных желез гормоны гипофиза принимают не меньшее участие, чем эстрогены. Но тогда и трактовка результатов гипофизэктомии у больных раком молочной железы может быть совершенно иная: в результате гипофизэктомии снижается эстрогенная функция яичников и надпочечников и вместе с тем изымается из организма источник какого-то гормона гипофиза, который обладает свойством стимулировать рост рака молочных желез. Именно такой вывод и был сделан нами (1963).

Теоретический анализ результатов гипофизэктомии, адреналэктомии и овариэктомии организма

Если в организме по каким-то причинам возник рак молочной железы, который на протяжении многих месяцев непрерывно растет, а после удаления яичников и надпочечников прекращает свой рост и у 40% больных наблюдается регрессия метастазов, то вывод, сделанный клиницистами, согласно которому лечебный эффект при этом обусловлен прекращением выработки в организме эстрогенов, совершенно справедлив. Но вывод этот имеет практическое значение, так как с его помощью можно объяснить, почему прекращается рост опухоли и в ряде случаев не прекращается, почему ремиссия оказывается временной и возникает рецидив и т. д.

Между тем из установленного факта вытекает и ряд теоретических выводов. Во-первых, становится очевидным, что рост раковой опухоли молочной железы гормонозависим: при прекращении воздействия гормонов (овариэктомия+адреналэктомия) рост опухоли останавливается. Во-вторых, рост опухоли молочной железы зависит от воздействия собственных гормонов организма, которые вырабатываются яичниками и надпочечниками (Н. И. Лазарев,1960).

Важность этих двух теоретических выводов чрезвы-чайна. На протяжении многих десятилетий среди онкологов доминировало убеждение, что рост любой формы рака автономен. Представление об автономности деления раковых клеток, о независимости роста рака от внутренних факторов организма встречается и в современной литературе. Напомним, что установлены две возможности гормононезависимого поведения рака молочной железы в процессе гормонотерапии: раковые клетки адаптируются ко всем длительно применяемым биологически активным факторам (в том числе и гормонам) и в условиях длительного применения ингибиторов функции эндокринных желез сначала угнетаются, а затем возобновляются, несмотря на продолжающуюся гормонотерапию (Я. М. Кабак, 1947). Следовательно, приобретение гормононезависимости — это только видимость, что вводит исследователя в заблуждение.

Все сказанное целиком распространяется и на теоретический анализ результатов гипофизэктомии. Martinez и Bitner (1954) произвели гипофизэктомию мышей высокораковых линий после возникновения у них рака молочной железы (вирусного!) и наблюдали (правда не у всех) регрессию рака после гипофизэктомии. Эти данные вместе с клиническими результатами гипофизэктомии у больных раком молочных желез в свете представлений Lacassagne заставили нас искать предполагаемый гормон гипофиза, который принимает участие наряду с эстрогенами в делении как нормальных, так и раковых клеток молочной железы.

Роль гормонов гипофиза в гиперплазии молочных желез.

Lyons (1955) удалил у самцов крыс гипофиз, надпочечники и семенники и, зная, что молочные железы самцов реагируют на гормоны так же, как и железы самок, вводил им различные комбинации гормонов (эстрогены, прогестерон, соматотропный гормон и пролактин). Автор сделал вывод о том, что наиболее полноценное развитие молочных желез возникает при одновременном воздействии всех 4 гормонов, но основную роль при этом играет пролактин. И представление о решающем значении в гиперплазии молочных желез пролактина надолго задержалось в умах исследователей, несмотря на то, что оно явно противоречило результатам гормонотерапии рака молочной железы.

Furth (1956) установил другую зависимость гиперплазии молочных желез. Он предположил существование в гипофизе особого гормона — маммотропина, который и обладает особым свойством вызывать развитие гиперплазии и рака молочных желез. В опытах автор пытался остроумно доказать обоснованность своей идеи. Так, если сначала воздействием эстрогенов вызвать аденому гипофиза, а затем аденому пересадить другой крысе, то у нее развивается опухоль молочной железы. Предполагая, что под влиянием эстрогенов в гипофизе начинает вырабатываться мамотропный гормон, Furth и допускал мысль о его решающем значении.

Эти результаты покорили почти всех исследователей и заставили забыть прежние, значительно более убедительные данные. Astwood (1937) установил, что преждевременное развитие молочных желез можно вызвать воздействием гонадотропных гормонов гипофиза. Сейчас известны три гонадотропных гормона гипофиза: ФСГ, ЛТ и ЛТГ, который же из них может иметь отношение к молочной железе?

Экспериментальная модель для изучения гормональной регуляции рака молочной железы.

Проблема моделирования изучаемых явлений и процессов имеет решающее значение для правильного осмысливания клинических результатов исследования. Неверно выбранная экспериментальная модель может дать и неверные результаты, которые при экстраполяции на моделируемый оригинал могут исказить действительность. В онкологии проблема моделирования фактически еще не поставлена. Не поставлена она скорее всего потому, что среди онкологов доминирует мнение о том, что в онкологии уже имеется масса всевозможных экспериментальных моделей. Однако подавляющее большинство из них в действительности оказываются совершенно непригодными для решения проблем этиологии, профилактики и терапии рака человека.

Из простого анализа изложенных выше гипотез о роли гормонов гипофиза в гиперплазии молочных желез следует, что ни одна из них не выдерживает критики. Из литературных источников известно, что у гипофизэк-томированнных животных свойства гормонов могут существенно изменяться. Так, по данным Williams (1944), эстрогены, которые в норме угнетают рост фолликулов, в условиях гипофизэктомии начинают стимулировать рост фоликулов. Свои выводы Lyons сделал на основании результатов, полученных в опытах на гипофизэкто-мированных крысах, и кто знает, не изменились ли основные свойства и пролактина, который кстати говоря, в норме угнетает пролиферативные процессы в молочных железах. Вряд ли может выдержать критику и гипотеза Furth, хотя бы потому, что из гипофиза так никому и не удалось выделить маммотропного гормона. И есть ли он вообще в природе? Наиболее обоснованной кажется третья гипотеза о решающем значении гонадотропных гормонов гипофиза, но как выше уже указывалось, вопрос о том, какой из них играет эту роль, пока не ясен, а все три гонадотропина не могут играть эту роль потому, что они являются антагонистами.

Вот почему, признавая достоверность полученных в этих исследованиях фактов, сделанные выводы следует признать неубедительными и даже неверными. И вот почему в своих исследованиях мы прежде всего поставили вопрос о создании подходящей эксперементальной модели.

Какими параметрами должна обладать экспериментальная модель для того, чтобы полученные на ней данные можно было рассматривать как закономерности гормональной регуляции развития молочных желез?

Мы обнаружили, что если вводить эстрогены в биологически активной дозе сосункам крыс в первые дни после рождения, то несмотря на явную гиперэстрогенизацию организма (что выражается и в росте сосков, и в гидрометре матки) молочные железы остаются зачаточными.

Эти данные позволили сделать вывод, что в первые дни после рождения в организме еще не синтезирован нужный гонадотропин, который вместе с эстрогенами и вызвал бы гиперплазию молочных желез. Сейчас неважно, почему в этом опыте этот гонадотропин не был обнаружен, но важно, что сосунки крыс оказались искомой экспериментальной моделью. Следует отметить, что если вводить эстрогены сосункам, начиная с 25 —30-дневного возраста, то гиперплазия возникает совершенно закономерно и, следовательно, опыты должны быть проведены до 25-дневного возраста сосунков (Т. Г. Халеева, 1958).

Гиперплазия молочных желез обусловлена действием ФСГ

В. И. Самойлов (1963) вводил сосункам крыс гонадотропные гормоны или участки гипофизов одновременно с одной и той же дозой синэстрола (1963). Про-лактин с синэстролом не вызывали гиперплазию, так же как и синэстрол в сочетании с бычьим гипофизом, который, как известно, содержит огромные количества лактогенного гормона. Четкая гиперплазия у всех крысят была получена при одновременном воздействии синэстрола с хорионическим гонадотропином или с участком гипофиза самца крысы, который содержит много ФСГ. Гиперплазия не наблюдалась при сочетанном воздействии синэстрола с таким же количеством ткани гипофиза самки, который содержит по крайней мере в 5 раз меньше ФСГ, чем гипофиз самца крысы (Paesi, 1955) (рис. 1). После получения данных о том, что для гиперплазии молочных желез нужно сочетанное воздействие двух гормонов— эстрогенов и ФСГ — и выявился, наконец, механизм противоопухолевого действия эстрогенов при раке молочных желез.

Эстрогены, угнетая выработку ФСГ, тем самым угнетают и рост рака молочных желез

Давно известно свойство эстрогенов угнетать выработку ФСГ. Установлено, что чем больше доза эстрогенов, тем более полно угнетается синтез ФСГ. Вот почему можно было допустить, что механизм противоопухолевого действия эстрогенов при раке молочных желез сводится фактически к прекращению выработки в гипофизе ФСГ, а в отсутствие ФСГ прекращается и деление раковых клеток молочных желез, которые, как будет показано ниже, сохраняют реактивные свойства нормальных клеток (Н. И. Лазарев, 1958, 1960, 1972). На основании этого совершенствовались методы эстрогенотерапии: за счет увеличения дозы эстрогенов, достаточной для угнетения продукции ФСГ, путем изменения лекарственных форм применяемых эстрогенов— в виде водно-спиртовой суспензии и в виде спрессованных пилюль из кристаллического синэстрола. Для стимуляции противоопухолевого действия в организме надо создавать огромное «депо» синэстрола, из которого препарат непрерывно рассасывался бы, так как иначе добиться полного угнетения продукции ФСГ невозможно. Сформулированная гипотеза требовала доказательств не только на экспериментальном материале, но и в клинике.

Корреляция угнетения роста рака молочной железы крысы с угнетением продукции ФСГ в гипофизе. Н. Д. Лаговой (1958, 1960—1970) удалось установить зависимость увеличения торможения роста рака молочной железы крыс от снижения содержания ФСГ в их гипофизах.

Так, если у крыс в гипофизе имеется в среднем 3,46 условной единицы ФСГ, то при применении синэстрола в дозах 0,2, 0,05 и 0,005 мг содержание ФСГ составляет 2,12, 2,86, 3,29 условной единицы и соответственно при этом торможение роста опухоли выражается в следующих показателях: 91%, 78,8% и 118%. В последнем случае рост даже стимулируется.

Важно подчеркнуть, что такая же жесткая корреляция имеет место и при применении других ингибиторов синтеза ФСГ (пролактина). Тестостерон, наоборот, стимулирует продукцию ФСГ в гипофизе, а соответственно и рост рака молочной железы крысы.

Такая же четкая корреляция между лечебным эффектом и снижением экскреции ФСГ с мочой была установлена в клинике.

Возможность прогнозирования лечения рака молочной железы у больных по экскреции ФСГ

Впервые в клинике катастрофическое уменьшение экскреции ФСГ у больных было отмечено Segaloff (1957) при применяй андрогенотерапии рака молочной железы: лечебный эффект сопровождался снижением экскреции ФСГ, тогда как при безуспешной андрогенотерапии этого не было. Такое же явление было обнаружено и при эстрогено-терапии рака молочной железы (М. Г. Гончарова, 1970): при успешном лечении закономерно обнаруживалось резкое снижение содержания, вплоть до полного отсутствия ФСГ в моче больных. Подобное явление обычно предшествовало клиническому терапевтическому эффекту. Наоборот, появление ФСГ в моче больных, находящихся в состоянии ремиссии, указывало на начало рецидива, который таким образом диагностировался задолго до клинического проявления.

Понятно, что полученные данные подтверждали сформулированную нами гипотезу о том, что механизм противоопухолевого действия эстрогенов на рак молочной железы сводится к подавлению фолликулостимулирующей функции гипофиза, к прекращению выработки ФСГ — одного из двух гормонов, обусловливающих деление как нормальных, так и раковых клеток молочной железы.

Все это приводит к прекращению деления раковых клеток, что в свою очередь и выражается в лечебном эффекте эстрогенотерапии. Но распространяется ли механизм противоопухолевого действия эстрогенов на рак молочной железы, на другие гормонозависимые опухоли? Зависит ли деление раковых клеток и других форм опухолей от воздействия собственных гормонов организма, которые стимулируют деление и нормальных клеток одноименных тканей? Можно ли в поисках методов гормонотерапии других гормонозависимых опухолей руководствоваться закономерностями гормональной регуляции пролиферативных процессов нормальных тканей, в которых возникает опухоль?