Команда под руководством ученых из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете разработала новые мощные антимикробные молекулы из токсичных белков, обнаруженных в яде осы. Ученые надеются превратить эти молекулы в новые лекарства, убивающие бактерии, что является важным достижением, учитывая растущее число устойчивых к антибиотикам бактерий, которые могут вызывать такие заболевания, как сепсис и туберкулез.

В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, исследователи изменили высокотоксичный маленький белок из обычного азиатского вида ос, Vespula lewisii, корейской желтой куртки осы. Изменения увеличили способность молекулы убивать бактериальные клетки, значительно уменьшив ее способность наносить вред человеческим клеткам. На животных моделях ученые показали, что это семейство новых антимикробных молекул, полученных с помощью этих изменений, может защитить мышей от смертельных бактериальных инфекций.

Существует острая необходимость в новых медикаментозных методах лечения бактериальных инфекций, поскольку многие циркулирующие бактериальные виды развили устойчивость к старым препаратам. Американские центры по контролю и профилактике заболеваний подсчитали, что каждый год почти три миллиона американцев заражаются устойчивыми к антибиотикам микробами и более 35 000 умирают от них. В глобальном масштабе проблема еще хуже: считается, что сепсис, часто смертельный воспалительный синдром, вызванный обширной бактериальной инфекцией, стал причиной примерно одной из пяти смертей во всем мире еще в 2017 году.

"Новые антибиотики срочно необходимы для лечения постоянно растущего числа устойчивых к лекарствам инфекций, а яды являются неиспользованным источником новых потенциальных лекарств. Мы думаем, что молекулы, полученные из ядов, такие как те, которые мы разработали в этом исследовании, станут ценным источником новых антибиотиков", - сказал старший автор исследования Сесар де ла Фуэнте, доктор философии, доцент кафедры психиатрии, микробиологии и биоинженерии в Пенсильванском университете.

Де ла Фуэнте и его команда начали с небольшого белка, или "пептида", называемого мастопаран-L, ключевого ингредиента в яде ОС Vespula lewisii. Мастопаран-L-содержащий яд обычно не опасен для человека в малых дозах, доставляемых осиными укусами, но он довольно токсичен. Он разрушает эритроциты и вызывает тип аллергической/воспалительной реакции, которая у восприимчивых людей может привести к фатальному синдрому, называемому анафилаксией, при котором кровяное давление падает, а дыхание становится затрудненным или невозможным.

Мастопаран-л (маст-л) также известен своей умеренной токсичностью для бактериальных видов, что делает его потенциальной отправной точкой для разработки новых антибиотиков. Но есть еще некоторые неизвестные, в том числе как повысить его антибактериальные свойства и как сделать его безопасным для человека.

Команда исследовала базу данных сотен известных антимикробных пептидов и обнаружила небольшую область, так называемый пентапептидный мотив, который был связан с сильной активностью против бактерий. Затем исследователи использовали этот мотив для замены участка на одном конце mast-L, который считается главным источником токсичности для клеток человека.

В ключевом наборе экспериментов исследователи лечили мышей маст-МО через несколько часов после заражения их смертельными, вызывающими сепсис штаммами бактерий E. coli или золотистого стафилококка. В каждом тесте антимикробный пептид поддерживал жизнь 80% обработанных мышей. Напротив, мыши, получавшие маст-л, имели меньше шансов выжить и проявляли серьезные токсические побочные эффекты при лечении более высокими дозами-дозами, при которых маст—МО не вызывал явной токсичности.

Эффективность маст-МО в этих тестах также оказалась сопоставимой с существующими антибиотиками, такими как гентамицин и Имипенем, для которых необходимы альтернативы из—за распространения устойчивых штаммов бактерий.

Де ла Фуэнте и его коллеги обнаружили в ходе исследования доказательства того, что mast-MO убивает бактериальные клетки, делая их наружные мембраны более пористыми—что также может улучшить способность совместно вводимых антибиотиков проникать в клетки-и вызывая антимикробные белые кровяные клетки. В то же время mast-MO, по-видимому, подавляет вредную иммунную реакцию, которая может привести к тяжелым заболеваниям при некоторых бактериальных инфекциях.

Исследователи создали десятки вариантов mast-MO и обнаружили несколько, которые, по-видимому, значительно усиливали антимикробную активность без токсичности для клеток человека. Они надеются развить одну или несколько из этих молекул в новые антибиотики—и они рассчитывают использовать аналогичный подход в будущем, чтобы превратить другие ядовитые токсины в перспективных кандидатов антибиотиков.

"Принципы и подходы, которые мы использовали в этом исследовании, могут быть применены более широко, чтобы лучше понять антимикробные и иммуномодулирующие свойства пептидных молекул и использовать это понимание для создания ценных новых методов лечения",-сказал де ла Фуэнте.

ИСТОЧНИК