Нам нужны различные типы антител, чтобы помочь бороться с вторгающимися чужеродными патогенами, и наш геном изысканно настроен, чтобы производить их для удовлетворения возникающих потребностей. Новое исследование показало, что не только наша ДНК, но и ее конфигурация и упаковка помогают нам генерировать разнообразные антитела.

Нити ДНК организованы вместе с определенными белками в упаковку, называемую хроматином.

В статье, опубликованной в журнале Nature, исследователи из Лаборатории Фредерика Альта, доктора философии, программы клеточной и молекулярной медицины (PCMM) в Бостонской детской больнице раскрывают понимание нового механизма регуляции хроматина—изменения конфигурации нашей ДНК и ее упаковки—и того, как это влияет на образование антител и регуляцию генов в целом.

Команда показала, что когезин, белковый комплекс, играющий важную роль в организации хроматина, является ключевым игроком в формировании новых петель в хроматине через длинные гены антител. Как ранее показала Alt lab, эта экструзия петли необходима для процесса рекомбинации V(D)J—которые объединяют биты генетического кода с больших расстояний, чтобы сформировать новые антитела.

Когезин-лидер кольца

"Было много дискуссий о том, действительно ли когезин является белковым комплексом, ответственным за этот важный процесс, который организует геном млекопитающих в петли—петли, которые могут быть очень важны для всех видов регуляции генов, включая гены антител", - говорит Альт. Эти конфигурации петель физически позиционируют части генов, которые должны работать вместе в непосредственной близости друг от друга, увеличивая их способность работать в тандеме.

Процесс экструзии петли с поддержкой когезина останавливается только тогда, когда когезин сталкивается с блокадами, называемыми CTCF-связывающими элементами (CBEs). CB помогают разделить весь геном на четко определенные петли.

Коэнзин плюс рекомбинация V(D)J приводит к различным типам антител. Чтобы произошла рекомбинация V(D)J, когезин сидит в одной точке ДНК, но каким-то образом тянет за собой сотни сегментов генов, разбросанных по хроматину, часто с огромных расстояний. Этот процесс приводит к образованию большого репертуара антител.

"Если бы у нас не было разнообразных репертуаров антител, мы все были бы иммунодефицитными и могли бы умереть, особенно перед лицом нынешней пандемии", - объясняет Альт.

До сих пор не было понятно, как клетки нашей иммунной системы находят эти различные генные сегменты на больших расстояниях от хроматина, выделяют их и соединяют вместе, чтобы создать очень разнообразные репертуары антител.

Катимся мимо блокпостов

В статье рассматривается еще одна важная загадка биологии хроматина: как когезин преодолевает препятствия CBE на хроматине, которые естественным образом предотвращают образование петель на больших расстояниях?

"Мы обнаружили, что отключение CBEs позволяет когезину перемещать большие области хроматина, чтобы свести вместе сегменты генов", - говорит Чжаоцин Ба, доктор философии из Лаборатории Alt, первый автор этой статьи. "Это в конечном счете позволяет Рекомбинационному комплексу V(D)J собирать и собирать эти важные сегменты генов, которые необходимы для очень широкого репертуара антител."

Новая форма регуляции генов

Их исследование имеет более широкие последствия, чем производство разнообразия антител. Это указывает на потенциальные новые механизмы, объясняющие долгосрочную регуляцию генов как в здоровье, так и в болезнях.

"Глушение CBE-блокирующей активности и разрешение когезину стягивать длинные участки хроматина вместе могут быть важны для регуляции многих типов генов", - говорит Альт. "Наше исследование представляет собой важный шаг для понимания новой формы регуляции генов на уровне архитектуры хроматина и биологии хроматина, что может быть очень важно для всех форм регуляции генов."

ИСТОЧНИК