В последнее время много написано о достоинствах различных потенциальных вакцин против SARS-CoV-2. "Заслуга", как правило, означает, что вакцина сделает нас невосприимчивыми. Но что такое иммунитет, и как мы попытаемся измерить его, когда он будет достигнут? Короткий ответ заключается в том, что мы на самом деле не измеряем иммунитет. Более длинный ответ заключается в том, что иногда у нас есть, по крайней мере, некоторые подсказки.

Одним из таких ключей является фактический ответ антител на инфекцию или, следовательно, ответ антител на потенциальную вакцину против нее. Но о каких реагирующих антителах и к каким частям вируса или бактерий идет речь? Этимологически говоря, иммунитет просто означает освобождение-освобождение от необходимости устанавливать ответ. Эта реакция, в свою очередь, является ответом огнем, а точнее, воспалением.

Две статьи, недавно опубликованные в журнале Science Translational Medicine, характеризуют реакцию антител на инфекцию вирусом атипичной пневмонии. Обычно это первоначально состоит из первичного ответа антител IgM, за которым затем следует вторичный ответ IgG, IgA и IgE, который способствует иммунной памяти. Однако в первом исследовании Sterlin et al. измерили острый (кратковременный) гуморальный ответ на инфекцию SARS и обнаружили, что в нем преобладают антитела IgA. Они измеряли как увеличение количества клеток, продуцирующих антитела, так и общий уровень нейтрализующих антител в сыворотке крови, слюне и бронхо-альвеолярной жидкости пациентов. Теоретически нейтрализующие антитела-это те, которые могут фактически нейтрализовать вирус, а не просто прилипнуть к нему, блокируя тем самым болезнь.

На практике полная гадость редко используется в лаборатории. Вместо полномасштабного био-инфекционного торс исследователи в лабораториях BSl-2 (в отличие от лабораторий BSL-4) используют нечто, называемое псевдовирусом. По сути, это вирус атипичной пневмонии, который каким-то образом был искалечен, так что он больше не представляет реальной угрозы. Это может быть сделано путем инкапсуляции генома вируса в белковую оболочку какого-либо другого вида вируса. Ученые также могут модифицировать или инактивировать поверхностные белки другими способами или предоставлять необходимые компоненты отдельно, используя какой-либо вспомогательный вирус. Как правило, оказавшись внутри восприимчивой клетки, псевдовирус в лучшем случае сможет реплицироваться один раз.

Исследователи обнаружили, что в то время как другие компоненты Ig были в конечном итоге обнаружены, именно антитела IgA взяли на себя эту нагрузку. Концентрация IgA в сыворотке крови заметно снизилась к одному месяцу после заражения, но нейтрализующий IgA оставался обнаруживаемым в слюне до 73 дней. Они отмечают, что эти результаты поднимают критические вопросы о том, на какие типы антител должны быть нацелены схемы вакцинации, чтобы предотвратить либо инфекцию, либо повторное заражение.

Во второй работе авторы Wang et al. приходят к аналогичным выводам. Они также дополнительно демонстрируют, что димеризация IgA увеличивает его потенцию по сравнению с мономерной формой. Слизистая форма IgA проявляется преимущественно как димер двух мономеров IgA, ковалентно связанных друг с другом J-цепью. Хотя они не объясняют, как все это происходит, они отмечают, что последующее сшивание спайкового белка на вирусной поверхности усиливает нейтрализующую способность либо непосредственно, либо каким-либо другим способом повышения кажущегося сродства.

Аналогично, похоже, что моновалентные Fab-фрагменты сывороточных IgG-антител гораздо менее эффективны, чем полные антитела. Кроме того, авторы предполагают, что повышенная гибкость и более длинный шарнир подтипа IgA1 по сравнению с IgG будут лучше взаимодействовать с триггерами Спайка атипичной пневмонии.

Глядя мимо критического рецепторсвязывающего домена спайкового белка, RBD, многие другие возможные мишени антител теперь становятся более заметными. Недавнее исследование иммунопептидома человеческого лейкоцитарного антигена класса II показало, что дендритные клетки иммунной системы демонстрируют пептидные фрагменты, охватывающие весь спайковый белок. Авторы также обнаружили, что в то время как пептиды HLA-II из 11 локаций были представлены у большинства анализируемых доноров, их корреляция с предсказанными пептидными фрагментами была низкой.

Исследования протеомики, как и работа с иммунопептидомами, в последнее время находятся в центре внимания. Если количество фотографий так называемых вулканических участков, изображающих изменения уровня белка, фигурирующих в Phys.org статьи - это любой показатель времени, тогда понедельник, в частности, был очень взрывоопасным днем. Однако недавно была опубликована любопытная статья о формировании белковых димеров, очень похожих на обсуждаемый здесь IgA. Он утверждал, что простое правило управляет эволюцией того, что они называют бесполезной сложностью. Другими словами, белковые комплексы, такие как димеры, возникают не в результате повышения физической формы, а в результате неумолимого процесса, который они назвали гидрофобным храповиком.

Их храповик требует, чтобы, когда мутации неизбежно происходят и создают новые гидрофобные области в белках, они реагируют, объединяясь в комплексы, не обязательно увеличивая какую-либо полезную функцию. Поскольку в противном случае вредные мутации могут быть эффективно скрыты на этих интерфейсах, теперь соответственно труднее избавиться от этих комплексов, поскольку они не подвергаются воздействию очищающих сил отбора—если, конечно, вы верите, что эта таинственная очищающая сила действительно существует. Как Лука Турин, возможно, язвительно заметил вчера в Твиттере: "там идет половина протеомики."

На данный момент вопрос о димеризации IgA может ожидать дальнейшего изучения. По мере того как результаты рецензирования новых вакцин, таких как мРНК-вакцины от Pfizer и Moderna или вакцины на основе вирусных векторов от Oxford/Astrazeneca, начинают просачиваться в блогосферу и за ее пределы, остаются важные вопросы.

Ученые мужи иногда все еще спорят о том, Должно ли первоначальное внедрение вакцины быть привилегией или наказанием. Например, в то время как многие настаивают на особом расширенном доступе к недостаточно обслуживаемым, точно так же многие считают это проблематичным. В бастионе здравого смысла в департаменте здравоохранения Корнелла они уже зашли так далеко, что заявили, что любой, кто идентифицирует себя как цветной человек, который воспринимает историческую несправедливость, может тайно попросить освободить его от любых новых обязательных требований к вакцинам. По большому счету, вакцинный иммунитет может оказаться бесценной вещью. В другом месте некоторые другие предположили, что, вероятно, ко всем следует относиться как к равным, по крайней мере, когда речь идет об экспериментальных новых вакцинах.

ИСТОЧНИК