В какой-то момент каждый испытывает тошноту. Независимо от того, происходит ли это после неразумного употребления недельного куска пиццы или в качестве аккомпанемента серьезной инфекции, это тошнотворное, тревожное ощущение, сосредоточенное вокруг желудка, является сигналом того, что в организме что-то не так, и обычно предвещает приступ рвоты.

В большинстве случаев тошнота носит временный характер. Но для некоторых людей, таких как те, кто находится на определенных схемах химиотерапии, он может быть тяжелым, хроническим и даже опасным для жизни, когда он мешает пациентам придерживаться лечения.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Neuron, исследователи из Гарвардской Медицинской школы определили и охарактеризовали нейроны, которые регулируют тошнотоподобные реакции у мышей. Когда эти нейроны экспериментально включены, тошнотоподобные реакции могут быть активированы независимо от воздействия вызывающих тошноту веществ. Без этих нейронов тошнотворные реакции на яды теряются.

Полученные результаты проливают свет на ощущение тошноты и представляют собой новые мишени для разработки улучшенных, более точных препаратов против тошноты.

"Все знают, что такое тошнота, но она была в значительной степени загадочной на молекулярном и генетическом уровне", - сказал соответствующий автор исследования Стивен Либерлз, профессор клеточной биологии в Институте Блаватника в HMS. "Определив типы нейронов, лежащие в основе этого явления, мы теперь можем исследовать, как оно работает, и разработать лучшие способы управления им в будущем."

Либерлес и его коллеги во главе с первым автором исследования, Чучу Чжаном, научным сотрудником по клеточной биологии в HMS, начали свое исследование тошноты с изучения области мозга, называемой областью постремы.

Расположенная в стволе мозга, область пострема уже давно ассоциируется с рвотой и является одной из редких частей мозга за пределами гематоэнцефалического барьера, которая может контролировать химические вещества, переносимые кровью. Считается, что это позволяет области постремы обнаруживать вредные вещества или сигналы опасности в кровотоке и действовать как тревожный звонок, когда это происходит.

До сих пор различные типы и функции клеток в пределах области постремы оставались неясными. В своем исследовании Чжан, Либерлес и их команда построили атлас типов клеток, используя одноядерное секвенирование РНК для характеристики экспрессии генов в тысячах отдельных участков постремы клеток мышей.

Фруктовые трюки

Атлас показал, что в области постремы было всего несколько различных типов нейронов. Особый интерес представляли нейроны, экспрессирующие GLP1R, рецепторный белок на поверхности клеток, который предыдущие исследования связывали с уровнем сахара в крови и контролем аппетита.

Чтобы выяснить, играют ли эти нейроны роль в тошноте, исследователи должны были сначала оценить, действительно ли мыши испытывают это ощущение. Они делали это, добавляя вишневый или виноградный ароматизатор в питьевую воду животных.

Затем они давали мышам либо безвредное вещество,либо вещество, вызывающее тошноту. Если мышь чувствовала недомогание, она быстро ассоциировала фруктовый вкус с негативным ощущением и избегала его, подобно тому, как люди развивают отвращение к еде после того, как съели что-то неприятное.

Исследователи протестировали несколько различных веществ, включая хлорид лития и липополисахарид, токсин, вырабатываемый бактериями, связанными с пищевым отравлением. Как и ожидалось, все испытанные вещества приводили к сильному отвращению к вкусу у мышей.

Однако, когда нейроны GLP1R были экспериментально удалены, у мышей прекратилось развитие вкусовых отвращений к большинству веществ-наблюдение, которое показало, что они больше не испытывают недомогания как обычно.

Команда также экспериментально включила нейроны GLP1R. Они обнаружили, что мыши с активированными нейронами GLP1R приобретали сильные вкусовые отвращения даже тогда, когда они не подвергались воздействию вещества, вызывающего тошноту.

"Мы использовали технику, чтобы активировать эти нейроны, по сути, обманывая их, думая, что присутствует токсин", - сказал Чжан. "Это привело к условному избеганию вкуса, что было убедительным доказательством связи между этими нейронами и реакцией тошноты."

Дополнительные исследования показали, что нейроны GLP1R соединяются со многими другими областями мозга, в том числе с парабрахиальным ядром, которое считается центром боли и отвращения. Возможно, именно так нейроны области постремы помогают индуцировать условные воспоминания отвращения к вкусу, сказал Чжан.

Команда также обнаружила, что нейроны GLP1R экспрессируют множество других рецепторов клеточной поверхности, таких как рецептор GFRAL. Интересно, что удаление этого подмножества нейронов заставило мышей прекратить развивать вкусовые отвращения только к хлориду лития и липополисахариду.

Это указывало на" разделение труда " между нейронами области постремы, с различными типами нейронов, ответственных за обнаружение и поднятие тревоги для различных веществ.

Следующее поколение

Результаты исследования представляют собой огромное количество данных, которые помогут ученым лучше понять тошноту, как токсины или лекарства вызывают это ощущение и как его можно контролировать, чтобы принести пользу пациентам.

Например, команда обнаружила, что некоторые нейроны экспрессируют чувствительный к кальцию рецептор, называемый CaSR. Этот рецептор является мишенью для препарата цинакальцет, который используется для лечения гормонального дисбаланса у пациентов с хронической болезнью почек и другими состояниями.

Тошнота является основным побочным эффектом этого препарата, и поэтому исследовательская группа проверила, были ли задействованы нейроны области постремы. Введение цинакальцета мышам приводило к поведению, вызывающему отвращение к вкусу, которое можно было предотвратить, если удалить нейроны GLP1R. Это предположило, что рецепторы CaSR также могут играть роль в тошнотоподобных реакциях в нейронах области постремы.

"Тошнота-очень неприятное ощущение, а современные антинаузеальные препараты не идеальны", - сказал Чжан. "Многие люди все еще испытывают тошноту во время лечения рака, беременности и многого другого, и поэтому лучшее понимание и лечение тошноты является очень важной клинической потребностью."

По словам авторов, остаются многочисленные вопросы об этих нейронах и их роли в тошноте. Например, до сих пор неясно, на какие сигналы в области кровотока отвечают нейроны постремы. Их текущая рабочая модель заключается в том, что токсины или лекарства повреждают организм, вызывая выброс химических веществ в кровоток, которые обнаруживают рецепторы на области постремы нейронов.

Кроме того, исследователи отмечают, что их текущая работа сосредоточена на возбуждающих нейронах, которые, будучи активированы, продолжают активировать другие нейроны. Их атлас клеток области постремы идентифицирует множество других типов клеток, включая ингибиторные нейроны, которые ослабляют активность других нейронов. В настоящее время команда исследует функцию этих других типов клеток в реакции тошноты.

"Некоторые из самых захватывающих и важных открытий в нейробиологии связаны с идентификацией сенсорных рецепторов, как внешних, так и внутренних", - сказал Либерлз, исследователь медицинского института Говарда Хьюза. "В то время как был достигнут значительный прогресс в понимании нейронов, важных для таких ощущений, как голод, жажда и насыщение, нейроны, имеющие отношение к тошноте, оставались неопределенными."

"Нам еще многое предстоит сделать, чтобы понять, как возникает ощущение тошноты на молекулярном, нервном и клеточном уровнях", - добавил Либерлз. "Есть много вопросов следующего поколения, связанных с этими выводами."

ИСТОЧНИК