Исследователи успешно использовали метод редактирования ДНК для продления жизни мышей с генетической вариацией, связанной с прогерией, редким генетическим заболеванием, которое вызывает крайнее преждевременное старение у детей и может значительно сократить их продолжительность жизни. Исследование было опубликовано в журнале Nature и представляло собой сотрудничество между Национальным исследовательским институтом генома человека (NHGRI), входящим в состав национальных институтов здравоохранения; широким Институтом Гарварда и Массачусетского технологического института в Бостоне; и Медицинским центром Университета Вандербильта в Нэшвилле, штат Теннесси.

ДНК состоит из четырех химических оснований-A, C, G и T. Прогерия, которая также известна как синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда, вызвана мутацией в гене ядерного Ламина A (LMNA), в котором одно основание ДНК C изменяется на T. Это изменение увеличивает выработку токсичного белка прогерина, который вызывает быстрый процесс старения.

Примерно у 1 из 4 миллионов детей диагностируется прогерия в течение первых двух лет после рождения, и практически у всех этих детей в детском и подростковом возрасте развиваются проблемы со здоровьем, которые обычно связаны со старостью, включая сердечно-сосудистые заболевания (сердечные приступы и инсульты), выпадение волос, проблемы со скелетом, потерю подкожного жира и ожесточение кожи.

Для этого исследования исследователи использовали прорывную технику редактирования ДНК, называемую базовым редактированием, которая заменяет одну букву ДНК на другую, не повреждая ДНК, чтобы изучить, как изменение этой мутации может повлиять на симптомы прогерии у мышей.

"Последствия этой разрушительной болезни для пострадавших детей и их семей трудно переоценить", - сказал Фрэнсис С. Коллинз, доктор медицины, доктор философии, старший исследователь отделения медицинской геномики и метаболической генетики NHGRI, директор NIH и соответствующий автор статьи. "Тот факт, что одна специфическая мутация вызывает болезнь почти у всех пораженных детей, заставил нас понять, что у нас могут быть инструменты для устранения основной причины. Эти инструменты могли быть разработаны только благодаря долгосрочным инвестициям в фундаментальные исследования геномики."

Это исследование следует за еще одной недавней вехой в исследованиях прогерии, поскольку управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило первое лечение прогерии в ноябре 2020 года-препарат под названием лонафарниб. Медикаментозная терапия обеспечивает некоторое продление жизни, но это не лекарство. Метод редактирования ДНК может обеспечить дополнительный и еще более драматичный вариант лечения в будущем.

Дэвид Лю, доктор философии, и его лаборатория в Институте брода разработали метод редактирования базы данных в 2016 году, частично финансируемый NHGRI.

"Редактирование CRISPR, хотя и революционное, пока не может произвести точные изменения ДНК во многих типах клеток", - сказал доктор Лю, старший автор статьи. -Метод редактирования базы, который мы разработали, похож на функцию поиска и замены в текстовом процессоре. Он чрезвычайно эффективен в преобразовании одной пары оснований в другую, что, как мы полагали, было бы мощным средством лечения такой болезни, как прогерия."

Чтобы проверить эффективность их метода редактирования базы данных, команда первоначально сотрудничала с Исследовательским фондом прогерии для получения клеток соединительной ткани от пациентов с прогерией. Команда использовала базовый редактор на гене LMNA в клетках пациентов в лабораторных условиях. Лечение зафиксировало мутацию в 90% клеток.

"Исследовательский фонд прогерии был очень рад сотрудничать в этом плодотворном исследовании с группой доктора Коллинза в NIH и группой доктора Лю в Broad Institute",-сказал Лесли Гордон, доктор медицинских наук, соавтор и медицинский директор Исследовательского фонда прогерии, который частично финансировал это исследование. "Эти результаты исследования представляют собой захватывающий новый путь для изучения новых методов лечения и лечения детей с прогерией."

После этого успеха исследователи протестировали метод редактирования генов, сделав однократную внутривенную инъекцию смеси для редактирования ДНК почти дюжине мышей с мутацией, вызывающей прогерию, вскоре после рождения. Генный редактор успешно восстановил нормальную последовательность ДНК гена LMNA в значительном проценте клеток различных органов, включая сердце и аорту.

Многие типы клеток мышей все еще сохраняли исправленную последовательность ДНК через шесть месяцев после лечения. В аорте результаты оказались даже лучше, чем ожидалось, так как отредактированные клетки, казалось, заменили те, которые несли мутацию прогерии и выпали из раннего ухудшения. Наиболее драматично то, что продолжительность жизни обработанных мышей увеличилась с семи месяцев почти до 1,5 лет. Средняя нормальная продолжительность жизни мышей, использованных в исследовании, составляет два года.

"Как врач-ученый, невероятно интересно думать, что идея, над которой вы работали в лаборатории, действительно может иметь терапевтическую пользу", - сказал Джонатан Д. Браун, доктор медицины, доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины Медицинского центра Университета Вандербильта. "В конечном счете наша цель будет состоять в том, чтобы попытаться разработать это для людей, но есть дополнительные ключевые вопросы, которые мы должны сначала решить в этих модельных системах."

ИСТОЧНИК