Нарушение интеллекта, двигательные расстройства и задержки развития характерны для группы редких заболеваний, которые относятся к недостаткам якоря GPI. Исследователи из Боннского университета и Института молекулярной генетики Макса Планка использовали методы генной инженерии, чтобы создать мышь, которая очень хорошо имитирует этих пациентов. Исследования на этой животной модели показывают, что при дефиците якоря GPI мутация гена ухудшает передачу стимулов в синапсах мозга. Это может объяснить нарушения, связанные с болезнью. Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Точно так же, как корабли бросают якорь на морском дне во время штормов и волн, якоря GPI (GPI = гликозилфосфатидилинозитол) гарантируют, что специальные белки могут удерживаться снаружи живых клеток. Если якорь GPI не функционирует должным образом из-за мутации гена, передача сигнала и транспорт между клетками нарушаются. "Дефицит ГПИ-якоря включает в себя группу редких заболеваний, которые в первую очередь вызывают интеллектуальный дефицит и задержку развития", - объясняет профессор д-р Дж. Петер Кравиц из Института геномной статистики и биоинформатики при университетской больнице Бонна, который начал свои исследования в Charité-Universitätsmedizin Berlin и продолжил их в университетской больнице Бонна. Около 20-30 генов могут быть изменены при дефиците якоря GPI.

Мутация в гене PIGV была обнаружена у большинства европейских пациентов. Он кодирует фермент, который имеет большое значение для синтеза якоря GPI. Используя ножницы гена CRISPR-Cas9, исследователи и их коллеги из Института молекулярной генетики Макса Планка в Берлине модифицировали ген PIGV у мышей на основе модели пациентов. "Обширные поведенческие тесты показали, что эта модель мыши очень точно отражает болезнь, наблюдаемую у людей", - говорит Мигель Родригес де лос Сантос из Института медицинской генетики и генетики человека в Шарите. Он работал с проф. Кравиц уже много лет и сейчас продолжает свои исследования в университетской больнице Бонна.

Насколько мышь похожа на человека?

Поведенческие тесты на генетически модифицированных мышах были проведены в сотрудничестве с учеными из "Animal Outcome Core Facility" кластера передового опыта NeuroCure в Шарите. У животных, как и у пациентов, наблюдался когнитивный дефицит. Например, они демонстрировали значительно худшую пространственную ориентацию, чем мыши без этой мутации, и демонстрировали измененное социальное поведение. "Они были особенно общительны, чего мы никак не ожидали", - сообщает Родригес де лос Сантос.

Исследования показали, что пациенты с дефицитом якоря GPI также проявляют эту общительность в некоторых случаях. У мышей, измененных PIGV, также наблюдались отклонения в ритме день-ночь. "Этот симптом до сих пор не казался релевантным, но он определенно описан у пациентов", - говорит Кравиц. "Теперь мы имеем редкий случай, когда большое сходство модели мыши позволяет нам делать выводы и переоценивать симптомы пациентов в обратном порядке."

Дисрегуляции в гиппокампе

Исследователи знали из предварительных исследований, что гиппокамп играет важную роль в дефиците якоря GPI. Эта структура мозга, напоминающая форму морского конька, обеспечивает доступ к воспоминаниям. Исследователи изучали клетки микроглии и субикулярные нейроны из гиппокампа генетически модифицированных мышей. Клетки микроглии-это иммунные клетки мозга, которые защищаются от незваных гостей. Субикулярные нейроны также отвечают за восстановление памяти. "Многие гены в этих двух типах клеток были неправильно отрегулированы", - говорит Родригес де лос Сантос. Это могло бы объяснить, почему мыши показали проблемы с ориентацией в тестах.

Исследователи из Исследовательского центра нейробиологии Шарите изучали электрические поля в гиппокампе генетически модифицированных мышей. "Это показало, что передача стимулов в синапсах была нарушена", - говорит Кравиц. Результаты на животной модели предполагают, что интеллектуальный дефицит, обнаруженный у пациентов, может быть связан с этим дефектом синапса. Вместе с коллегами, занимавшимися исследованиями трансляционной эпилепсии в университетской больнице Бонна под руководством профессора Альберта Беккера, исследователи также обнаружили, что трансгенные мыши обладают повышенной восприимчивостью к эпилепсии. Еще одно сходство с людьми: примерно у 70% пациентов с дефицитом якоря GPI развивается эпилепсия, опять же, возможно, вызванная дефектом синапса. Кравиц: "эти наблюдения и наша мышиная модель открывают совершенно новые возможности для дальнейших исследований в этом направлении."

ИСТОЧНИК