Клеточное старение, состояние постоянной остановки роста, стало отличительной чертой и основным фактором старения организма. Он регулируется как генетическими, так и эпигенетическими факторами. Несмотря на несколько ранее сообщенных генов, связанных со старением, идентичность и роль дополнительных генов, участвующих в регуляции клеточного старения человека, еще предстоит выяснить. Тем не менее, существует недостаток систематических исследований по вмешательству этих генов для лечения старения и связанных со старением заболеваний.

Сколько генов, способствующих старению, имеется в геноме человека? Каковы молекулярные механизмы, с помощью которых эти гены регулируют старение? Может ли генная терапия облегчить индивидуальное старение? Недавно исследователи из Китайской академии наук пролили новый свет на регуляцию старения.

Недавно исследователи из Института зоологии Китайской академии наук (CAS), Пекинского университета и пекинского Института геномики CAS совместно идентифицировали новые гены, способствующие старению человека, используя общегеномную систему скрининга CRISPR/Cas9 и предложили новый терапевтический подход для лечения старения и связанных со старением патологий.

В этом исследовании исследователи провели общегеномные скрининги на основе CRISPR/Cas9 в стволовых клетках преждевременного старения человека и идентифицировали более 100 генов-кандидатов, способствующих старению. Они также проверили эффективность инактивации каждого из 50 лучших генов-кандидатов в продвижении клеточного омоложения с помощью целевых sgRNAs.

Среди них KAT7, кодирующий гистонацетилтрансферазу, был идентифицирован как одна из главных мишеней в облегчении клеточного старения. Он увеличивался в мезенхимальных клетках-предшественниках человека во время физиологического и патологического старения. Истощение KAT7 ослабляло клеточное старение, тогда как чрезмерная экспрессия KAT7 ускоряла клеточное старение.

Механистически инактивация KAT7 снижала ацетилирование гистона H3 лизина 14, подавляла транскрипцию p15INK4b и омолаживала стареющие стволовые клетки человека.

Кумулятивные исследования показали, что возрастное накопление стареющих клеток и провоспалительных клеток в тканях и органах способствует развитию и прогрессированию старения, а также связанных со старением расстройств. Профилактическая абляция стареющих клеток смягчает дегенерацию тканей и увеличивает продолжительность жизни мышей.

В этом исследовании исследователи обнаружили, что внутривенное введение лентивирусного вектора, кодирующего Cas9/sg-KAT7, уменьшает пропорции стареющих клеток и провоспалительных клеток в печени, уменьшает факторы секреторного фенотипа, связанные со старением кровообращения (SASP), в сыворотке крови и увеличивает продолжительность жизни пожилых мышей.

Эти результаты позволяют предположить, что генная терапия, основанная на однофакторной инактивации, может быть достаточной для продления жизни мыши. Исследователи также обнаружили, что лечение лентивирусным вектором, кодирующим Cas9/sg-KAT7, или ингибитором KAT7 WM-3835 облегчало старение гепатоцитов человека и снижало экспрессию генов SASP, что позволяет предположить возможность применения этих вмешательств в клинических условиях.

В целом, это исследование успешно расширило список генов, способствующих старению человека, с помощью широкого геномного экрана CRISPR/Cas9 и концептуально продемонстрировало, что генная терапия, основанная на однофакторной инактивации, способна задержать индивидуальное старение. Это исследование не только углубляет наше понимание механизма старения, но и дает новые потенциальные цели для вмешательства в старение.

Исследование под названием "общегеномный экран CRISPR-base идентифицирует KAT7 как драйвер клеточного старения" было опубликовано в интернете в журнале Science Translational Medicine 6 января 2021 года.

ИСТОЧНИК