Одним из ранних признаков неминуемой инфекции SARS-CoV-2 является внезапная и полная потеря обоняния и вкуса. Часто эти симптомы сохраняются долго после того, как инфекция, казалось бы, была очищена. Как такой вирус может попасть в нервную систему, и почему обонятельно-вкусовая система так специфична?

В статье, опубликованной в блоге директора NIH, Фрэнсис Коллинз описывает недавние исследования NIH, предполагающие, что многие неврологические симптомы COVID-19 могут быть объяснены широко распространенным воспалением организма и связанным с ним повреждением кровеносных сосудов, а не инфекцией самой мозговой ткани. Хотя это вполне может быть так, это мало что говорит нам о том, почему запах является такой частой жертвой. Кроме того, большинство вскрытых пациентов были пожилыми людьми и имели значительные сопутствующие заболевания, многие из которых, по-видимому, умирали "с COVID-19", а не от него. На самом деле, действительно ли кто-то из них потерял обоняние, не было задокументировано.

Директор указывает, что в новом исследовании, опубликованном в Журнале экспериментальной медицины, авторы действительно обнаружили некоторые иммуногистохимические доказательства SARS-CoV-2 в головном мозге. В частности, антитела против спайкового белка позволили предположить, что SARS-CoV-2 или, по крайней мере, его части могут инфицировать нейроны коры головного мозга. Авторы также обнаружили, что когда они заражали органоиды человеческого мозга и гуманизировали мышей, сверхэкспрессирующих человеческую форму рецептора ACE2, они могли обнаруживать вирусную мРНК через qPCR в нервных клетках. Для мышей вирус вводился либо интраназальным путем, либо путем прямой инъекции в желудочки головного мозга. Используя электронную микроскопию, они также могли идентифицировать вирусные частицы, отпочковывающиеся от эндоплазматического ретикулума хозяина, а также документировать значительную гибель клеток.

Другие исследователи обнаружили, что ACE2 экспрессируется в опорных клетках, стволовых клетках и периваскулярных клетках, а не в нейронах. В частности, было обнаружено, что так называемые сустентакулярные клетки обонятельного эпителия и перициты внутри самой обонятельной луковицы имеют обильное содержание ACE2. Затем авторы приходят к выводу, что инфекция невральных клеток является вероятной причиной аносмии и других нарушений восприятия запаха.

Точно так же в других исследованиях с использованием системы клеточной культуры, моделирующей гематоэнцефалический барьер, исследователи обнаружили, что спайковый белок SARS легко пересекает этот барьер и заражает эндотелиальные клетки, которые выстилают мозговую сосудистую сеть. Более генерализованная нейроинвазия была обнаружена in vivo в результате диффузного воспаления и ишемии, вторичной по отношению к повреждению сосудов. На данный момент неизвестно, может ли вирус просто почковаться от клетки к клетке, чтобы пересечь ГЭБ, или целые белые кровяные клетки протискиваются, чтобы переправить их.

Если это вся история, то почему мы теряем способность воспринимать только запах или вкус, а не все остальное? Ответ заключается в том, что это, вероятно, не вся история. Более вероятно, что мы имеем дело с очень странным монстром, с невиданной доселе лазерной точностью атакующим наши чувства. В то время как мы не наблюдали вирус с этой особой склонностью прежде, вирусологи довольно хорошо знакомы с множеством вирусов с другими особыми особенностями. Например, и вирус бешенства, и вирус полиомиелита получают доступ к соматическим двигательным нейронам в спинном мозге, сначала нарушая нервно-мышечные соединения (НМЖ) в мышечной ткани.

В случае бешенства никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и молекулы адгезии нервных клеток (NCAMs) были идентифицированы как первичные NMJ-рецепторы вируса. Для полиовируса, который может реплицироваться в моторных нейронах, член суперсемейства Ig, известный как CD155, также был идентифицирован как аксональный рецептор. Транснейронное распространение этих видов вирусов в более высокие области происходит через различные типы ретроградных и антероградных моторных белков с прямой передачей от синапса к синапсу. Другие данные свидетельствуют о том, что ВПГ-1, вирус везикулярного стоматита (ВСВ), вирус болезни Борна (БДВ), вирус гриппа А, вирусы парагриппа, бешенства и даже прионы могут проникать в ЦНС через антероградный обонятельный путь.

Некоторые вирусы, такие как вирус Эпштейна–Барра (ВЭБ) или человеческий герпесвирус 6 (HHV‐6), как полагают, гиперстимулируют иммунные клетки в головном мозге, заставляя их атаковать уникальные белки, обнаруженные только в миелинизирующих клетках, что в конечном итоге приводит к РС-подобной дегенерации. Например, миелин-специфичные CD4+ и CD8+ Т-клетки недавно были обнаружены как в периферической, так и в центральной нервной системе при некоторых типах вирусного энцефалита. В случае вируса JC В-клетки у пациентов с ослабленным иммунитетом могут проникать в ЦНС и переносить вирус в олигодендроциты и астроциты, что приводит к фатальному воспалительному заболеванию, называемому прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). В свете нашего нового понимания этих специфических вирусных тропизмов в нервной системе, какие подсказки теперь могут быть доступны, чтобы выяснить, что делает SARS?

Одним из подходов было бы попытаться использовать наши существующие знания о параллельных путях обоняния и вкуса и просто спросить пациентов, какие запахи и вкусы были потеряны, какие восстановлены и в каком порядке. Помимо очевидных ощущений сладкого, кислого, соленого и горького, мы знаем, что остальная часть нашего вкусового потока-это в основном ретроназальное обоняние. В то время как эта система оптимизирована для обнаружения вкусовых веществ во рту при выдохе, наше обычное обоняние оптимизировано для обнаружения внешних молекул, которые вдыхаются через обонятельный эпителий. Эти первичные сенсорные пути дополняются отдельным каналом химестеза, который переносит химически инициированные чувства по сенсорному каналу. Ощущения во рту, такие как острые капсаициноиды или прохладные мятные леденцы, передаются через рецепторы TRPV4 и передаются по тройничному нерву.

Главное здесь-посмотреть на те места, где эти ощущения накладываются друг на друга. Например, если первые вещи, которые выздоравливающий пациент способен обнаружить, - это, скажем, кофе и корица, то вопрос в том, где и как именно? Другими словами, ощущают ли они его сначала через вдох через нос или через выдох через рот, и могут ли они ощутить его вкус, когда они вообще не дышат? Это привлекательные запахи или неприятные запахи, которые могут вернуться первыми? Можно ли почувствовать запах и вкус арахисового масла, скунса, горящего дома? Объединяя ответы и ища общие черты, можно было бы собрать воедино, какие пути и высшие мозговые центры наиболее подвержены воздействию.

В продолжающемся поиске подсказок следующим шагом может быть вопрос, существуют ли какие-либо лекарства, которые могут помочь восстановить запах или вкус, и как эти лекарства обычно действуют. В некоторых случаях комбинированная терапия стероидами, такими как дексаметазон и теофиллин, казалось, помогала восстановить функцию. И то, и другое, по-видимому, необходимо, потому что по крайней мере один пациент, прекративший прием теофиллина, снова потерял обоняние. Он был восстановлен только тогда, когда теофиллин был возобновлен. В случаях тотальной аносмии, сопровождающейся также сильными обонятельными искажениями и даже галлюцинациями, низкие дозы антипсихотического галоперидола дают значительное облегчение. Другие прорывные исследования теперь предполагают, что аносмия может быть эффективно устранена с помощью стероидного назального спрея флутиказона, в то время как дисгезия преодолевается с помощью пероральной пасты триамцинолона.

Хотя было показано, что некоторые виды нейронов экспрессируют низкие уровни рецепторов ACE2 для спайкового белка SARS-Cov-2, возможная коэкспрессия других важных протеаз или других рецепторных кофакторов, таких как TMPRSS2 или Нейропилин-1, еще полностью не исследована. Сравнение механизмов проникновения других родственных короновирусов или даже неродственных вирусов, которые аналогичным образом заражают мозг обонятельным путем, может дать больше подсказок. В качестве примера можно привести коронавирус OC43, который является одним из вирусов, вызывающих обычную простуду. OC43 может получить доступ к мозгу через N-ацетил-9-О-ацетилнейраминовую кислоту, а затем перехватить аксональный транспорт, чтобы достичь более высоких обонятельных областей, таких как грушевидная кора. Самая последняя версия OC43, известная как генотип D, была обнаружена в 2004 году и, как полагают, возникла в результате рекомбинации между родственными генотипами B и C.

Как и в случае с OC43, некоторые исследователи также полагают, что новый участок расщепления фурина, определяющий особенность вируса SARS-CoV-2, мог возникнуть в результате рекомбинации с другим коронавирусом. Однако рекомбинация между более отдаленно родственными классами коронавирусов, которые содержали бы сайт фурина, может быть не столь вероятной, если вообще возможна, как рекомбинация внутри классов.

ИСТОЧНИК