Создание "суперсолдат" из специфических белых кровяных клеток для усиления противоопухолевого ответа было показано в серии элегантных экспериментов исследователей принцессы Маргарет.

Исследования под руководством доктора философии Хелен Лу Яу, аспиранта доктора Эммы Белл и старшего научного сотрудника доктора Даниэля Де Карвалью описывают ДНК-модифицирующую эпигенетическую терапию, которая может превратить иммунные киллерные Т-клетки в "суперсолдат", повышая их способность убивать раковые клетки.

Их результаты потенциально могут усилить иммунотерапию-новую парадигму в лечении рака, которая в настоящее время эффективна для меньшинства онкологических больных. Некоторые пациенты хорошо реагируют на иммунотерапию, при этом их опухоли резко уменьшаются в размерах, но другие реагируют только частично или вообще не реагируют. Клиницисты и ученые всего мира работают над тем, чтобы понять, почему иммунотерапия помогает только некоторым пациентам.

Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell, 19 февраля 2021 года.

"Наша цель на будущее-использовать эту стратегию в сочетании с другими методами иммунотерапии для повышения противоопухолевого иммунитета", - говорит доктор Де Карвалью, доцент кафедры медицинской биофизики Университета Торонто. "Мы представляем себе будущие клинические испытания, где мы собираем Т-клетки у пациента для лечения эпигенетической терапией в лаборатории. Это могло бы расширить армию клеток, убивающих рак, эффективно создавая "армию суперсолдат". Затем эти клетки могут быть повторно введены пациенту, чтобы потенциально усилить их встроенный иммунный ответ на опухоль."

Лаборатория доктора Де Карвальо впервые обнаружила увеличение Т-клеточной инфильтрации в опухолях мышей, получавших эпигенетическую терапию. Когда они удалили Т-клетки, терапия перестала работать, предполагая, что Т-клетки вносят свой вклад в успех лечения.

Заинтригованные этим открытием, исследователи решили применить эту эпигенетическую ДНК-модифицирующую терапию непосредственно к Т-клеткам в лаборатории. Они выделили Т-клетки от здоровых доноров человека, а также от пациентов с меланомой, раком молочной железы, яичников и колоректальным раком. Их результаты доказали, что эпигенетическая терапия усиливает способность Т-клеток убивать рак.

Эпигенетика работает путем добавления или удаления химических "меток" к ДНК. Подобно съемным заметкам, эти теги помогают определить, какие гены можно включить или выключить. Просто вы можете изменить функцию клетки с помощью лекарств, которые изменяют эти эпигенетические метки.

По сути, исследователи обнаружили, что доступный химиотерапевтический препарат удалял специфические эпигенетические метки, которые удерживали гены в подмножестве ключевых генов в Т-клетках. Удаление этих меток снова включало эти гены и действовало на "турбонаддув" Т-клеток, чтобы стать более эффективными машинами убийства.

Исследователи обнаружили два специфических гена, которые были активированы эпигенетической терапией и которые отвечали за то, что Т-клетки стали лучше убивать раковые клетки.

Высокомерные одноклеточные масс-цитометрические анализы—технология нового поколения, которая профилирует одиночные клетки и лекарственный ответ—выявили увеличение количества гранзимных и перфориновых белков, которые Т-клетки используют для выполнения своей убивающей функции. Когда они высвобождаются, как смертоносная команда спецназа, перфорины способны пробивать отверстия в мембране клетки, чтобы позволить гранзимам проникнуть в инфицированную или раковую клетку, чтобы закончить работу по ее уничтожению.

"Т-клетки стали своего рода" суперсолдатами "с высокоактивированными молекулами—с большим и лучшим оружием—для уничтожения раковых клеток", - объясняет доктор Де Карвалью, добавляя, что в статье подробно описывается молекулярный механизм того, как происходит этот процесс.

Ключевым новшеством в работе является использование эпигенетической терапии для влияния на поведение генов в Т-клетке. Большинство исследований в области эпигенетической терапии сосредоточено на их влиянии на раковые клетки. Однако в этой статье рассматривается, как реагируют наши иммунные клетки, давая представление о том, как мы можем повысить противоопухолевую активность нашей иммунной системы.

Развивающаяся область эпигенетической терапии стремится влиять на генетическую активность, фактически не изменяя последовательность ДНК, что делает это захватывающим терапевтическим направлением исследований рака.

"Генетическая манипуляция иммунными клетками для лечения не является тривиальной экспериментально. Это еще более сложно и дорого в клинической реализации, - говорит доктор Де Карвалью. - Наша работа закладывает основу для клинических исследований, сочетающих эпигенетику с другими стратегиями иммунотерапии."

ИСТОЧНИК