Анализ тысяч геномов людей с редким заболеванием глаз, известным как МакТел, и без него выявил более десятка вариантов генов, которые, вероятно, вызывают развитие и ухудшение состояния у значительной части пациентов.

Это открытие, сделанное группой ученых из Scripps Research и Медицинского исследовательского института Лоуи в сотрудничестве с Колумбийским университетом в Нью-Йорке и Калифорнийским университетом в Сан-Диего, открывает новые возможности для диагностики и лечения. Он также проливает свет на фундаментальные аспекты метаболизма в сетчатке, ткани с одной из самых высоких энергетических потребностей в человеческом организме. Результаты исследования опубликованы сегодня в журнале Nature Metabolism.

"Очень интересно найти новые ответы на многие вопросы, связанные с этим редким и сложным заболеванием глаз", - говорит Мартин Фридлендер, доктор медицинских наук, профессор Scripps Research и президент Медицинского исследовательского института Лоуи в Ла-Хойе. - Хотя мы знали, что у Мактела есть генетический компонент, точные варианты оставались неуловимыми. Эти результаты послужат плацдармом для дальнейших научных исследований и руководством к потенциальным терапевтическим целям."

МакТел, сокращенно от "макулярная телеангиэктазия типа 2", - это прогрессирующее и изнуряющее заболевание глаз, которое встречается примерно у одного из 5000 человек, или около 2 миллионов человек во всем мире. Заболевание сетчатки, светочувствительной ткани в задней части глаза, МакТел вызывает постепенное ухудшение центрального зрения, мешая таким критическим задачам, как чтение и вождение.

Собирание пазла по кусочкам

Вот уже более 15 лет ученые сотрудничают в международном проекте MacTel, чтобы найти причину возникновения MacTel и разработать методы лечения. Более ранние исследования показали, что у пациентов был низкий уровень аминокислоты под названием серин в крови. Однако, хотя серин необходим для многих биологических процессов, в то время еще не было известно, как он влияет на здоровье глаз.

В 2019 году Фридлендер и его коллеги обнаружили эту связь. Они сделали прорывное открытие, что низкие уровни серина ответственны за накопление токсичных липидов, которые вызывают гибель фоторецепторных клеток. Но все равно оставалось много вопросов. Например, что вызвало снижение содержания серина? Расследование продолжалось.

В новом исследовании Рандо Алликметс, доктор философии Колумбийского университета, использовал альтернативный подход для поиска генетических факторов заболевания. Вместо того чтобы оценивать отдельные мутации в генах, он и его команда проанализировали группы мутаций, что дало им большую возможность идентифицировать болезнетворные гены в небольшой популяции людей с MacTel.

Один ген, PHGDH, имел значительно больше вариантов у пациентов MacTel, чем у тех, кто не имел этого заболевания. Команда выявила 22 редких варианта PHGDH, которые вместе составляют примерно 3-4 процента случаев MacTel. Вероятно, существует еще много вариантов, но они еще не найдены—проблема, учитывая небольшую популяцию пациентов с различными генетическими причинами.

Последствия для других заболеваний

PHGDH является ключевым ферментом, который позволяет организму вырабатывать серин, и эти исследования обеспечили долгожданную связь с низким содержанием серина, наблюдаемым у пациентов MacTel. Его функция необходима для здоровья нейронов в глазу и других частях тела.

Известно, что некоторые из вариантов генов, выявленных в ходе исследования, вызывают редкие, тяжелые невропатии, когда поражаются оба аллеля или копии гена. В случае MacTel поражается только один аллель, что приводит к частичной потере функции фермента, что приводит к дегенерации сетчатки.

Многие из этих вариантов в PHGDH были идентифицированы впервые и были предсказаны, чтобы вызвать дефекты в гене, и группа Фридлендера работала, чтобы подтвердить это. Они непосредственно проверили, действительно ли каждый из множества вариантов, выявленных у пациентов MacTel, вреден для функции PHGDH, и обнаружили, что это так.

"Ген PHGDH необходим для производства серина, который играет центральную роль в клеточном метаболизме", - говорит Кевин Ид, доктор философии, бывший аспирант Scripps Research, который является старшим научным сотрудником Медицинского исследовательского института Лоуи. "Благодаря генетическим анализам и экспериментам с тканями сетчатки человеческого происхождения мы смогли подтвердить, что даже частичная потеря функции PHGDH может оказывать повреждающее воздействие на сетчатку."

Затем ученые использовали человеческие индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для создания специализированных клеток сетчатки, которые содержали одну из мутаций PHGDH, ассоциированных с MacTel. Они обнаружили, что мутация PHGDH в этих клетках приводит к выработке токсичного липида, который, как было показано ранее, вызывает MacTel.

Видение для терапии

Более полно понимая роль PHGDH в MacTel, ученые надеются, что они смогут начать планировать потенциальные подходы к лечению.

"Нам еще многое предстоит узнать об этом редком заболевании, в том числе о том, почему системные изменения в метаболизме серина приводят к дегенерации сетчатки", - говорит Марин Гантнер, доктор философии, старший научный сотрудник Медицинского исследовательского института Лоуи и докторант Scripps Research. "Мы прошли такой долгий путь в выявлении связей с болезнью, и каждый шаг дает новые идеи, которые могут быть использованы при создании терапии."

ИСТОЧНИК