Из многих недоумевающих вопросов, связанных с SARS CoV-2, таинственным новым патогеном, который убил, по оценкам, 2,6 миллиона человек во всем мире, возможно, наиболее настойчивым является следующий: почему болезнь, кажется, поражает так бессистемно, иногда щадя 100-летнюю бабушку, в то время как убивает здоровых молодых мужчин и женщин в расцвете сил?

Новое исследование Карен Андерсон, Абхишека Сингхароя и их коллег из Института биодизайна при Университете штата Аризона может дать некоторые предварительные подсказки. Их исследование исследует MHC-I, критический белковый компонент адаптивной иммунной системы человека.

Исследования показывают, что некоторые разновидности MHC-I могут помочь защитить организм, стимулируя сильный иммунный ответ, в то время как другие могут оставить человека восприимчивым к вирусной атаке, тяжелой болезни и, возможно, смерти.

"Вывод наших исследований заключается в том, что способность устанавливать сильный и разнообразный Т-клеточный ответ на SARS-CoV-2 может быть важна для ограничения тяжести заболевания", - говорит Андерсон. "Ключом к этой работе является использование структуры белка для прогнозирования индивидуальной способности связывания пептидов MHC-I."

Андерсон-научный сотрудник института биодизайна Вирджинии Г. Piper Center for Personalized Diagnostics and professor of ASU's School of Life Sciences. Сингхарой-научный сотрудник Центра прикладных структурных открытий Биодизайна и доцент Школы молекулярных наук АГУ.

Люди, как и все позвоночные, несут молекулы MHC-I во всех ядросодержащих клетках. Центральная роль MHC-I заключается в том, чтобы помочь организму очистить инфекции от вирусов и других патогенов. Он делает это, собирая фрагменты вируса, перенося их на клеточную поверхность и представляя их иммунным агентам, известным как CD8+ Т-клетки, которые непрерывно патрулируют организм.

Однако MHC-I является полиморфной молекулой, а это означает, что он встречается в самых разнообразных формах, которые заметно различаются по своей способности связывать вирусные фрагменты и представлять их для допроса Т-клетками. В зависимости от того, какие варианты или аллели MHC-I присутствуют, организм может установить успешный иммунный ответ на SARS CoV-2 или не сделать этого, оставив организм уязвимым.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports Medicine, Андерсон, Сингхарой и их коллеги описывают сложный алгоритм, известный как EnsembleMHC, предназначенный для предсказания того, какие аллели MHC-I лучше всего связывают вирусные фрагменты и представляют их Т-клеткам. Они также идентифицируют 108 вирусных пептидов, полученных из структурных белков SARS CoV-2, которые, как полагают, являются мощными стимуляторами иммунного ответа.

"Это один из первых примеров молекулярной эпидемиологии со спайком SARS-CoV2", - говорит Сингхарой. Масштабирование от молекулярных свойств к популяционным свойствам, разработанное (первым автором) Эриком Уилсоном, является довольно новым."

Уилсон-научный сотрудник Института биодизайна и Школы молекулярных наук АГУ.

Диапазон эффектов

Исследование изучает 52 общих аллеля MHC-I и обнаруживает значительные различия в их способности связывать вирусные фрагменты, полученные из полного генома SARS CoV-2, а также фрагменты, полученные из ключевого подмножества структурных компонентов, которые считаются наиболее важными вирусными белками для генерации устойчивых иммунных реакций. Эти основные белки помогают вирусу собрать 4 критические структуры и известны как S (Спайк), N (Нуклеокапсид), M (Мембрана) и E (Оболочка) белки.

CD8+ Т-клетки способны распознавать области стыковки на этих структурных белках, известных как эпитопы. Когда эти патрулирующие иммунные клетки сталкиваются с белками S, N, M и E, они обычно нацеливаются на инфицированную клетку для уничтожения.

Когда исследователи сравнили данные COVID-19 из 23 стран, они обнаружили, что смертность от этого заболевания была тесно связана с распределением вариантов MHC-I. В частности, популяции, богатые аллелями MHC-I, которые считаются сильными связывателями пептидных фрагментов SARS CoV-2, показали снижение частоты смерти от COVID-19, предполагая, что эти благоприятные аллели MHC-I генерируют устойчивый иммунный ответ при столкновении с новым коронавирусом.

Эта работа имеет важные последствия для мониторинга уязвимости к COVID-19 как у отдельных людей, так и у популяций, а также может помочь исследователям выявить основные компоненты патогена SARS CoV-2, которые наилучшим образом стимулируют иммунный ответ-важнейший компонент будущих вакцин.

Защитные меры

Молекулы MHC-I генерируются геном MHC, который является наиболее полиморфной частью всего генома человека. Известно, что MHC кодирует более 160 белков различной функции, половина из которых непосредственно участвует в иммунных реакциях. Огромное разнообразие белков MHC-I обеспечивает организм мощной системой раннего предупреждения, способной связывать широкий спектр фрагментов патогена и тонко настраивать иммунный ответ. Богатое разнообразие молекул MHC-I также затрудняет для чужеродного захватчика, такого как вирус, возможность незаметно перехитрить все потенциальные связывающие молекулы.

CD8+ Т-клетки, осуществляющие наблюдение, обладают сверхъестественной способностью отличать " я " от "не-я". Если Т-клеткам не нравится то, что они видят, когда антигенпрезентирующие молекулы MHC-I показывают фрагменты, которые они приобрели, CD8+ Т - клетки уничтожат инфицированную клетку.

Предыдущие исследования показали, что даже незначительные аминокислотные различия в составе MHC-I могут иметь глубокие последствия. С одной стороны, некоторые формы MHC-I могут способствовать развитию воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, псориаз, ревматоидный артрит или рассеянный склероз, при которых здоровые ткани распознаются как чужеродные. С другой стороны, варианты MHC-I могут быть структурно не приспособлены к связыванию соответствующих фрагментов вируса или другого патогена и не способны вызвать иммунный ответ. По этой причине генотип MHC считается критическим детерминантом исходов пациентов после целого ряда вирусных инфекций.

MHC-I также играет важную роль в случаях трансплантации тканей, о чем говорит его полное название—основной комплекс гистосовместимости. Если донорская ткань несовместима с реципиентом, молекулы MHC-I представляют фрагменты донорской ткани, которые распознаются как чужеродные и атакуются Т-клетками, явление, известное как отторжение трансплантата-хозяина, еще одна форма аутоиммунитета.

Идя по следу защиты

В настоящем исследовании исследователи изучили 52 общих аллеля белка MHC-I, используя специально разработанный алгоритм, известный как EnsembleMHC, чтобы предсказать их сродство к связыванию фрагментов белка SARS CoV-2. Были собраны два набора данных, первый из которых измерял сродство связывания каждого аллеля к полному репертуару белков в геноме SARS CoV-2. Второй набор данных исследует сродство связывания каждого аллеля только со структурными кандидатами вирусных пептидов S, N, M и E.

Затем исследователи собрали массивный банк данных о белковых аллелях, сопоставив распространенность 52 аллелей в исследовании с 23 округами. Каждая страна получила популяционный балл, который сочетает в себе способность связывания MHC-I с частотами аллелей MHC-I.

Убедительная корреляция была обнаружена между странами с более низкими показателями смертности в течение периода исследования январь-апрель 2020 года и высоким процентом аллелей в популяции, идентифицированных EnsembleMHC как сильные связывающие молекулы для белков SARS CoV-2.

Кроме того, когда сравнивались только те аллели, которые демонстрируют высокое связывающее сродство к белкам S, N, M и E, связь между низкой смертностью COVID-19 и этим набором благоприятных аллелей MHC-I была наиболее сильной, что снова наводило на мысль о том, что структурные белки вируса являются наиболее эффективными в продуцировании иммунного ответа.

Полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты с аллелями MHC-I, способными взаимодействовать со структурными белковыми пептидами SARS-CoV-2, могут стимулировать усиленный CD8+ Т-клеточный ответ с улучшением постинфекционных исходов и снижением смертности.

Мощный метод, описанный в новом исследовании, еще больше раскрывает тонкую взаимосвязь аллелей MHC-I и иммунного ответа и поможет исследователям точно определить наиболее важные иммуногенные вирусные фрагменты из SARS CoV-2, что поможет будущим разработкам вакцин. Объединение такой информации с клиническими данными пациентов и генетическими профилями может помочь выявить тех, кто подвергается наибольшему риску развития этого все еще неуловимого заболевания.

ИСТОЧНИК