Главной целью органической и медицинской химии в последние десятилетия стал быстрый синтез трехмерных молекул для разработки новых лекарственных препаратов. Эти лекарственные кандидаты демонстрируют множество улучшенных свойств по сравнению с преимущественно плоскими молекулярными структурами, что отражается в клинических испытаниях более высокой эффективностью и показателями успеха. Однако их можно было производить только с большими затратами или вообще не использовать прежние методы. Химики во главе с проф. Франк Глориус (Мюнстерский университет, Германия) и его коллеги проф. М. Кевин Браун (Индианский университет Блумингтон) и проф. Кендалл Н. Хоуку (Калифорнийский университет, Лос-Анджелес) удалось преобразовать несколько классов плоских азотсодержащих молекул в желаемые трехмерные структуры. Используя более 100 новых примеров, они смогли продемонстрировать широкую применимость этого процесса. Это исследование будет опубликовано Science в пятницу, 26 марта 2021 года.

Светопосредованный перенос энергии преодолевает энергетический барьер

Одним из наиболее эффективных методов синтеза трехмерных архитектур является добавление одной молекулы к другой, известное как циклоприсоединение. В этом процессе между молекулами образуются две новые связи и новое кольцо. Для ароматических систем—то есть плоских и особенно стабильных кольцевых соединений—эта реакция была невозможна с помощью предыдущих методов. Энергетический барьер, препятствующий такому циклоприсоединению, не может быть преодолен даже с применением тепла. По этой причине авторы статьи "Наука" исследовали возможность преодоления этого барьера посредством опосредованного светом переноса энергии.

"Мотив использования световой энергии для создания более сложных химических структур также встречается в природе", - объясняет Фрэнк Глориус. "Точно так же, как растения используют свет в фотосинтезе для синтеза молекул сахара из простых строительных блоков углекислого газа и воды, мы используем опосредованный светом перенос энергии для получения сложных трехмерных целевых молекул из плоских базовых структур."

Новые лекарственные кандидаты для фармацевтического применения?

Ученые указывают на "огромные возможности" метода. Новые, нетрадиционные структурные мотивы, представленные командой в статье "Наука", значительно расширят круг молекул, которые медицинские химики могут рассматривать в своих поисках новых лекарств: например, основные строительные блоки, содержащие азот и очень важные для фармацевтики, такие как хинолины, изохинолины и хиназолины, которые практически не используются из-за проблем селективности и реактивности. Благодаря светопосредованному переносу энергии они теперь могут быть соединены с широким спектром структурно разнообразных алкенов для получения новых трехмерных кандидатов лекарств или их костяков. Химики также продемонстрировали различные инновационные преобразования для дальнейшей обработки этих синтезированных костных структур, используя свой опыт, чтобы проложить путь для фармацевтических применений. Большая практичность метода и наличие необходимых исходных материалов имеют решающее значение для будущего использования технологии: используемые молекулы коммерчески доступны по низкой цене или просты в производстве.

"Мы надеемся, что это открытие даст новый импульс в разработке новых медицинских средств, а также будет применяться и далее исследоваться междисциплинарным образом", - объясняет Цзяцзя Ма. Кевин Браун добавляет: "Наш научный прорыв также может приобрести большое значение в открытии средств защиты растений и за его пределами."

Синергия экспериментальной и вычислительной химии

Еще одна особенность исследования: ученые впервые детально выяснили механизм реакции и точную структуру молекул, полученных не только аналитически и экспериментально, но и с помощью вычислительной химии: Кендалл Хук и Шуминг Чен провели детальное компьютерное моделирование реакции. Они смогли показать, как работают эти реакции и почему они происходят очень избирательно.

"Это исследование является ярким примером синергии экспериментальной и вычислительной теоретической химии", - говорит Шуминг Чен, ныне профессор Оберлинского колледжа в Огайо.

"Наше детальное механистическое объяснение и понимание концепций реактивности позволят ученым разработать дополнительные методы и использовать то, что мы узнали, для разработки более эффективных синтетических маршрутов в будущем", - добавляет Кендалл Хоук.

История, стоящая за публикацией

Используя метод опосредованной светом передачи энергии, как Цзяцзя Ма/Франк Глориус (Мюнстерский университет), так и Рэнью Го/Кевин Браун (Индианский университет) добились успеха независимо друг от друга. Благодаря сотрудничеству с Кендаллом Хоуком и Шумингом Ченом в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе обе исследовательские группы узнали об этом совместном открытии. Эти три группы решили совместно развивать свои открытия, чтобы как можно скорее поделиться своим прорывом с научным сообществом и предоставить химикам-медикам эту технологию для разработки новых лекарств.

ИСТОЧНИК