В новом исследовании, проведенном исследователями из Чикагского университета, был выявлен новый механизм, который может объяснить, почему редкая мутация связана с семейной болезнью Альцгеймера. Статья, опубликованная 2 апреля в Журнале экспериментальной медицины, характеризует мутацию, расположенную в генетической области, которая ранее не считалась патогенной, опровергая предположения о том, какие виды мутаций могут быть связаны с болезнью Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание, которое в настоящее время поражает более 6 миллионов американцев, характеризуется накоплением пептидов Аβ в бляшках в промежутках между нейронами мозга. Эти пептиды Aβ образуются, когда более крупный белок-предшественник, APP, расщепляется на более мелкие фрагменты, когда APP проходит через различные клеточные компартменты.

Большинство мутаций, которые ранее были связаны с болезнью Альцгеймера, лежат либо внутри, либо рядом с областью гена APP, кодирующего возможный фрагмент пептида Aβ. Однако, хотя мутация, изученная исследовательской группой, находится в гене APP, она находится довольно далеко от области, где были обнаружены ранее охарактеризованные мутации. Мутация S198P была впервые обнаружена у двух пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и подняла брови из-за ее удаленности от известных ассоциированных с болезнью мутаций.

"Эта мутация, которая не находится в области ПРИЛОЖЕНИЯ, кодирующего фрагмент Аβ, была настолько интересна, потому что она была так далеко от того места, где обычно находятся все остальные мутации, - сказал старший автор Санграм Сисодия, доктор философии, профессор нейробиологии семьи Томаса Рейнольдса-старшего в Учикаго, - Поэтому было неясно, как эта мутация может способствовать патологии заболевания."

Исследователи под руководством Сюлуна Чжана, доктора философии, специалиста по исследованиям в лаборатории Sisodia, изучили, как S198P может влиять на выработку пептида Aβ, изучая как культивируемые клетки, так и мышей. Они обнаружили, что наличие мутации S198P приводит к тому, что как культивируемые клетки, так и мыши имеют повышенный уровень пептидов Aβ. Чтобы лучше понять, почему S198P вызывает повышенный уровень Aß, авторы рассмотрели различные этапы производственного конвейера APP-to-Aß.

Используя культивированные клетки, авторы обнаружили, что S198P заставляет APP сворачиваться быстрее, позволяя пептидам Aβ вырабатываться из зрелого APP быстрее, чем из APP, не содержащего мутации S198P. "Быстрое сворачивание усиливает выход APP через клеточные компартменты, где производится Aβ, что позволяет быстрее производить пептид Aβ", - сказал Сисодия. У мышей, укрывающих S198P, также было больше бляшек, вызванных накоплением Aβ, что усиливало вероятность того, что мутация действительно способствует развитию болезни.

Однако, как и во многих других мутациях, наличие S198P не является гарантией развития болезни Альцгеймера. "Этот вариант только частично проникает", - сказал Сисодия, имея в виду, что не у каждого человека с S198P будет развиваться болезнь Альцгеймера. Подобно мутациям в генах рака молочной железы BRCA1/2, S198P влияет только на вероятность того, что у пострадавшего человека разовьется болезнь Альцгеймера.

"Генетики утверждают, что это не патогенная мутация, потому что вы можете найти эту мутацию у незатронутых людей, но это сложная болезнь, и изучение этих редких вариантов открывает новую биологию", - сказал Сисодия.

Тот факт, что S198P расположен так далеко от ранее описанных мутаций, подчеркивает, что многое еще предстоит понять о болезни Альцгеймера. "Многие мутации, которые были описаны за последние 20 лет, были отвергнуты, потому что они не выглядят так, как будто они следуют обычным правилам. Мы должны обратить внимание на эти редкие варианты, потому что они открывают новые области исследований, чтобы полностью расшифровать эту болезнь", - сказал Сисодия.

Хотя эффективные методы лечения болезни Альцгеймера все еще находятся в стадии разработки, Сисодия считает, что результаты его группы доказывают необходимость нового внимания к пептидам Аβ. "Неудачи в клинических испытаниях заставили некоторых людей думать, что, возможно, Аβ не имеет никакого отношения к этому заболеванию, но эти результаты явно подтверждают роль Аβ в патогенезе заболевания. Я надеюсь, что это оживит представления людей о важности Аβ при болезни Альцгеймера."

Идентификация механизма S198P привела Sisodia к плану вернуться к другим незамеченным мутациям и исследовать их также. "Есть все эти другие редкие варианты, которые, по мнению других людей, казались доброкачественными, но мы знаем из клинических исследований, что они также управляют патологией Альцгеймера и клиническими фенотипами", - сказал Сисодия. "Мы вычислили S198P, отлично! Теперь давайте перейдем ко всем этим другим вариантам!"

ИСТОЧНИК