Джеймс Маккерроу, доктор медицинских наук, декан Школы фармации и фармацевтических наук Скаггса Калифорнийского университета в Сан—Диего, долгое время изучал забытые тропические болезни-хронические и инвалидизирующие паразитарные инфекции, которые в первую очередь поражают бедные и недостаточно обслуживаемые общины в развивающихся странах. Их называют "забытыми", потому что у фармацевтических компаний мало финансовых стимулов разрабатывать для них методы лечения.

Одной из таких забытых болезней является болезнь Шагаса, ведущая причина сердечной недостаточности в Латинской Америке, которая распространяется "целующимися жуками", несущими паразита Trypanosoma cruzi. Эти паразиты вырабатывают фермент под названием крузаин, который помогает им размножаться и избегать иммунной системы человека. Исследовательская группа Маккерроу ищет ингибиторы крузаина—небольшие молекулы, которые могли бы стать основой для новых антипаразитарных лекарств. Один особенно эффективный ингибитор крузаина называется К777.

Затем, весной 2020 года, пандемия COVID-19 начала охватывать Соединенные Штаты. Исследователи быстро сообщили, что SARS-CoV-2, коронавирус, вызывающий COVID-19, не может закрепиться и заразить человеческие клетки, если человеческий фермент под названием катепсин L не расщепит спайковый белок вируса.

И так уж случилось, что катепсин L выглядит и действует очень похоже на крузейн.

В исследовании, опубликованном 31 марта 2021 года ACS Chemical Biology, Маккерроу и его команда показали, что низкие концентрации K777 ингибируют катепсин L и могут снизить способность SARS-CoV-2 инфицировать четыре клеточные линии хозяина, не нанося вреда клеткам.

"Поскольку K777 ингибирует человеческий фермент, а не сам вирус, мы надеемся, что у вируса будет меньше шансов развить устойчивость к нему",-сказал Маккерроу, соавтор исследования с Томасом Миком, доктором философии из Техасского университета A&M.

K777 не был одинаково эффективен во всех клеточных линиях. Вероятно, это связано с тем, что не все клеточные линии продуцируют одинаковое количество катепсина L или одинаковое количество ACE2, рецептора клетки-хозяина, который спайковый белок вируса использует для захвата клеток после того, как он расщепляется катепсином L. Ингибитор лучше всего предотвращал инфекцию SARS-CoV-2 в клетках, которые вырабатывали больше всего катепсина L и ACE2.

Тестируемые клеточные линии были получены из эпителия почек африканских зеленых обезьян, эпителия шейки матки человека и двух типов эпителия легких человека. Хотя это важный инструмент исследования, клеточные линии, подобные этим, не обязательно являются репрезентативными для пациентов. Их легко выращивать и манипулировать в исследовательских лабораториях, потому что они являются раковыми клетками, но это также означает, что их молекулярные особенности, вероятно, отличаются от здоровых клеток легких или шейки матки среднего человека.

"Мы были удивлены тем, насколько эффективно K777 блокирует вирусную инфекцию в лаборатории", - сказал Маккерроу. - Однако при обычных обстоятельствах было бы непрактично и маловероятно, что мы сами смогли бы так быстро перенести соединение в клинические испытания. Нам повезло, что программа "предприниматель в резиденции" здесь, в Калифорнийском университете в Сан-Диего, помогла преодолеть этот разрыв."

Selva Therapeutics, частная биотехнологическая компания, получила лицензию K777 от Калифорнийского университета в Сан-Диего. Параллельно с этим исследованием компания также обнаружила, что экспериментальная терапия предотвращала повреждение легких на животных моделях COVID-19 и хорошо переносилась людьми, участвовавшими в клиническом испытании фазы I для оценки безопасности. Selva планирует провести клинические испытания фазы IIa на не госпитализированных пациентах COVID-19 в конце 2021 года.

Многие люди с COVID-19 испытывают легкое заболевание и могут выздороветь дома с помощью поддерживающей терапии, чтобы помочь облегчить их симптомы. В настоящее время тяжелые случаи COVID-19 можно лечить противовирусным препаратом ремдесивир, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для использования у госпитализированных пациентов, или препаратом, получившим разрешение на экстренное применение от FDA, таким как моноклональные антитела. Во всем мире более 124 миллионов человек были диагностированы с COVID-19 и 2,72 миллиона умерли от этой инфекции.

ИСТОЧНИК