Иммунные клетки организма естественным образом борются с вирусными и бактериальными микробами и другими захватчиками, но их также можно перепрограммировать или "обучить" еще более агрессивно и мощно реагировать на такие угрозы, сообщают ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которые обнаружили фундаментальное правило, лежащее в основе этого процесса в определенном классе клеток.

В исследовании, опубликованном 18 июня в журнале Science, исследователи выявили ключевой молекулярный механизм внутри макрофагов, клеток врожденной иммунной системы, борющихся с инфекциями, который определяет, можно ли-и насколько хорошо—обучать клетки. Их результаты могут помочь проложить путь для будущих целенаправленных стратегий по улучшению функционирования иммунной системы.

"Подобно солдату или спортсмену, врожденные иммунные клетки могут быть обучены прошлому опыту, чтобы стать лучше в борьбе с инфекциями", - сказал ведущий автор Квен Ченг, ассистент клинического профессора инфекционных заболеваний в Медицинской школе Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Тем не менее, он отметил, что исследователи ранее отмечали, что некоторые опыты, казалось, были лучше, чем другие, для тренировки иммунитета. "Это удивительное открытие побудило нас лучше понять правила, которые управляют этим процессом."

Происходит ли тренировка иммунитета, зависит от того, как упакована ДНК клетки. В клетках человека, например, более 6 футов ДНК должно помещаться в ядро клетки, которое настолько мало, что его не видно невооруженным глазом. Для достижения этого подвига ДНК плотно упакована в хромосомы.

Только отдельные области ДНК открыты и доступны, и только гены в этих доступных областях способны реагировать и бороться с инфекцией, сказал старший автор Александр Хоффманн, профессор микробиологии Томаса М. Ашера из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и директор Института количественных и вычислительных биологических наук.

Однако, вводя стимул макрофагу—например, вещество, полученное из микроба или патогена, как в случае вакцины,—предварительно уплотненные участки ДНК могут быть развернуты. Это раскрытие раскрывает новые гены, которые позволят клетке реагировать более агрессивно, по сути, обучая ее бороться со следующей инфекцией, сказал Хоффманн.

Новое исследование показывает, что точная динамика ключевой молекулы иммунной сигнализации в макрофагах, называемой NFkB, определяет, происходит ли это раскрытие и экспонирование генов. Более того, исследователи сообщают, что динамическая активность самого NFkB определяется точным типом внеклеточного стимула, введенного в макрофаг.

"Важно отметить, что наше исследование показывает, что врожденные иммунные клетки могут быть обучены становиться более агрессивными только с помощью одних стимулов, а не других", - сказал Ченг. "Эта специфичность имеет решающее значение для здоровья человека, потому что правильная подготовка важна для эффективной борьбы с инфекцией, но неправильная подготовка может привести к слишком сильному воспалению и аутоиммунным заболеваниям, которые могут нанести значительный ущерб."

NFkB помогает иммунным клеткам идентифицировать входящие угрозы. Когда рецепторы иммунных клеток обнаруживают угрожающие внешние раздражители, они активируют молекулу NFkB внутри клетки. Динамика NFkB—то, как он ведет себя с течением времени,—формирует язык, подобный азбуке Морзе, с помощью которого он сообщает ДНК о внешней угрозе и сообщает ей, какие гены должны быть готовы к бою.

Конкретное "слово" этого кода, которое NFkB использует для указания ДНК разворачиваться, зависит от того, является ли NFkB колебательным или устойчивым в течение восьми или более часов после столкновения со стимулом. Колеблющийся NFkB накапливается в ядре макрофага, затем перемещается в цитоплазму, а затем циклически возвращается в ядро, подобно качающемуся маятнику. Не Осциллирующий, или устойчивый, NFkB перемещается в ядро и остается там в течение нескольких часов.

Используя усовершенствованную микроскопию, исследователи следили за активностью NFkB в макрофагах, полученных из костного мозга здоровых мышей, отслеживая, как изменилась динамика молекулы в ответ на несколько различных стимулов. Они обнаружили, что NFkB успешно тренировал макрофаги—разворачивал ДНК и обнажал новые гены, борющиеся с инфекцией,-только когда стимул вызывал неосциллирующую активность NFkB.

"В течение долгого времени мы интуитивно знали, что важно, колеблется NFkB или нет, но просто не могли понять, как это происходит", - сказал Ченг. "Эти результаты являются настоящим прорывом в понимании языка иммунных клеток, и знание этого языка поможет нам "взломать" систему для улучшения иммунной функции."

Исследователи также смогли смоделировать этот тренировочный процесс с помощью математической модели, и полученное ими прогностическое понимание может позволить в будущем целенаправленно разрабатывать обученный иммунитет, сказал Хоффманн. Математическое моделирование иммунных регуляторных систем является ключевой целью его лаборатории, чтобы использовать прогностическое моделирование для точной медицины.

Ченг получил степень доктора философии под руководством Хоффмана в рамках программы специального обучения и передовых исследований Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, или STAR, для ученых-врачей.

Хоффман и Ченг ожидают, что это исследование вдохновит широкий спектр дополнительных исследований, включая исследования заболеваний человека, вызванных неправильно обученными иммунными клетками, стратегии оптимизации иммунной подготовки для борьбы с инфекцией и способы дополнения существующих подходов к вакцинации.

"Это исследование показывает, как сотрудничество между исследователями Колледжа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Медицинской школой Дэвида Геффена может создать инновационную и эффективную науку, которая принесет пользу здоровью человека", - сказал Хоффманн.

ИСТОЧНИК