Серотонин (5-НТ) является одним из основных нейромедиаторов в центральной нервной системе человека и периферической нервной системе. Он помогает регулировать аппетит, память, когнитивные способности и настроение через рецепторы серотонина (5-HTR).

Группа международных ученых недавно совершила прорыв в понимании структуры и функции рецепторов серотонина. Это первый случай, когда исследователи сообщили о структурах рецепторов 5-НТ4, 5-НТ6 и 5-НТ7, а также разрешили структуры всех 12 подтипов рецепторов 5-НТ.

Исследование было опубликовано онлайн в журнале Molecular Cell 16 июня.

Исследователи под руководством Х. Эрика Сюя из Шанхайского института Materia Medica (SIMM) Китайской академии наук в сотрудничестве с исследователями из Чжэцзянского университета и Копенгагенского университета систематически выявляли структурную основу для распознавания подтипов рецепторов серотонина с помощью низкомолекулярных лигандов 5-НТ и 5-Компьютерная томография. Они также выяснили молекулярный механизм селективного связывания белков Gs и Gi рецепторами серотонина.

Семейство рецепторов серотонина является одним из наиболее сложных подсемейств в суперсемействе рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), и содержит 12 подтипов. Различные подтипы рецепторов играют разные физиологические роли в организме человека и связаны с различными видами G-белков. Среди них рецепторы 5-HT4, 5-HT6 и 5-HT7 в основном связаны с нижестоящими Gs-белками, а рецепторы 5-HT1 и 5-HT5 в основном связаны с нижестоящими Gi-белками.

Путем структурного сравнения этих трех Gs-связанных серотониновых рецепторов с Gi / o-связанными серотониновыми рецепторами и с 19 дополнительными Gs- и Gi / o-связанными структурами рецепторов класса А команда обнаружила общеклассовый механизм селективности G-белка, который использует переключатели TM5 и TM6.

"Эти результаты способствуют фундаментальному пониманию того, как рецепторы серотонина, крупнейшее подсемейство GPCR класса A, активируемых одним и тем же эндогенным лигандом, создают широкий спектр клеточных реакций", - сказал Сюй, автор-корреспондент исследования.

Кроме того, это структурное понимание распознавания лигандов обеспечивает основу для рационального структурного дизайна лекарств, нацеленных на рецепторы 5-HT4, 5-HT6 и 5-HT7. Эти идеи также помогают прояснить, как достичь селективности лигандов в рамках сложной серотонинергической системы.

По словам исследователей, это достижение не только выявило молекулярный механизм селективного связывания G-белков GPCR класса A, но и заполнило последний пробел в структурном анализе рецепторов семейства 5-НТ.

Эти систематические исследования рецепторов серотонина значительно обогатили наше понимание структуры и функции серотониновой системы. Поскольку депрессия, шизофрения и мигрень могут быть связаны с серотонином, это исследование также может способствовать лечению этих состояний.

ИСТОЧНИК