Вирус бешенства ежегодно убивает шокирующие 59 000 человек, многие из которых дети. Некоторые жертвы, особенно дети, не понимают, что их разоблачили, пока не становится слишком поздно. Для других о интенсивном режиме лечения бешенства не может быть и речи: лечение не является широко доступным, а средние расходы в размере 3800 долларов представляют собой немыслимое экономическое бремя для большинства людей во всем мире.

Вакцины против бешенства, а не методы лечения, гораздо более доступны по цене и проще в применении. Но у этих вакцин есть и серьезный недостаток:

"Вакцины против бешенства не обеспечивают пожизненную защиту. Вы должны повышать вакцинацию своих питомцев каждый год до трех лет", - говорит профессор LJI Эрика Оллманн Сапфир, доктор философии. "Прямо сейчас вакцины против бешенства для людей и домашних животных изготавливаются из убитого вируса. Но этот процесс инактивации может привести к искажению формы молекул — так что эти вакцины не показывают правильную форму иммунной системе. Если бы мы создали вакцину лучшей формы, лучшей структуры, продержался бы иммунитет дольше?"

Сапфир и ее команда в сотрудничестве с командой, возглавляемой Эрве Бури, доктором философии из Института Пастера, возможно, открыли путь к улучшению дизайна вакцины. В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Advances, исследователи делятся одним из первых снимков с высоким разрешением гликопротеина вируса бешенства в его уязвимой "тримерной" форме.

"Гликопротеин бешенства - единственный белок, который бешенство экспрессирует на своей поверхности, что означает, что он будет основной мишенью для нейтрализации антител во время инфекции", - говорит постдокторант LJI Хизер Каллауэй, доктор философии, которая является первым автором исследования.

"Бешенство - самый смертоносный вирус, который мы знаем. Это большая часть нашей истории — мы жили с ее призраком сотни лет", - добавляет Сапфир, который также является президентом и генеральным директором LJI. "Однако ученые никогда не наблюдали организацию его поверхностной молекулы. Важно понять эту структуру, чтобы создавать более эффективные вакцины и методы лечения, а также понять, как бешенство и другие подобные ему вирусы проникают в клетки".

Ученые точно не знают, почему вакцины против бешенства не обеспечивают долговременной защиты, но они знают, что его изменяющие форму белки представляют собой проблему.

Подобно швейцарскому армейскому ножу, гликопротеин бешенства имеет последовательности, которые разворачиваются и переворачиваются вверх, когда это необходимо. Гликопротеин может перемещаться взад и вперед между формами до слияния (до слияния с клеткой-хозяином) и после слияния. Он также может распадаться, превращаясь из тример-структуры (где три копии собираются вместе в пучок) в мономер (одна копия сама по себе).

Это изменение формы дает бешенству своего рода мантию-невидимку. Человеческие антитела созданы для распознавания одного участка белка. Они не могут следить за тем, когда белок трансформируется, чтобы скрыть или переместить эти участки.

Новое исследование дает ученым критическую картину правильной формы гликопротеина, предназначенной для защиты от антител.

В течение трех лет Каллауэй работал над стабилизацией и замораживанием гликопротеина бешенства в его тримерной форме. Эта форма "предварительного слияния" - это форма, которую принимает гликопротеин перед тем, как он инфицирует клетки человека.

Каллауэй соединила гликопротеин с человеческим антителом, что помогло ей точно определить одно место, где вирусная структура уязвима для атак антител. Затем исследователи получили 3D-изображение гликопротеина с помощью ультрасовременного оборудования для криоэлектронного микроскопа в LJI.

Новая 3D-структура подчеркивает несколько ключевых особенностей, которые исследователи раньше не видели. Важно отметить, что структура показывает две ключевые части структуры вируса, называемые слитными пептидами, так, как они выглядят в реальной жизни. Эти две последовательности связывают нижнюю часть гликопротеина с вирусной мембраной, но проецируются в клетку-мишень во время инфекции. Очень трудно получить стабильное изображение этих последовательностей. На самом деле, другим исследователям бешенства пришлось отрезать их, чтобы попытаться получить изображения гликопротеина.

Callaway решил эту проблему, захватив гликопротеин бешенства в молекулах детергента. "Это позволяет нам увидеть, как прикрепляются последовательности слияния, прежде чем они поднимаются вверх во время заражения", - говорит Сапфир.

Теперь, когда у ученых есть четкое представление об этой вирусной структуре, они могут лучше разрабатывать вакцины, которые сообщают организму, как вырабатывать антитела, нацеленные на вирус.

"Вместо того, чтобы подвергаться воздействию четырех с лишним различных форм белка, ваша иммунная система действительно должна видеть только одну - правильную", — говорит Каллауэй. "Это может привести к созданию более совершенной вакцины".

Saphire надеется, что более сильный и широкий иммунитет может помочь людям, регулярно контактирующим с животными, таким как ветеринары и работники дикой природы, а также миллиардам людей, которые могут случайно вступить в контакт с бешеным животным. Бешенство является эндемичным заболеванием на всех континентах, кроме Антарктиды, и поражает множество видов животных, включая собак, енотов, летучих мышей и скунсов.

Эта новая работа может также открыть путь к созданию вакцины для защиты от всего рода лизавирусов, который включает бешенство и аналогичные вирусы, которые могут распространяться между людьми и другими млекопитающими.

Следующим шагом в этой работе является получение большего количества изображений вируса бешенства и его родственников вместе с нейтрализующими антителами. Каллауэй говорит, что ученые работают над разгадкой нескольких из этих структур, которые могли бы выявить мишени для антител, общие для лизавирусов.

"Поскольку у нас раньше не было этих структур вируса бешенства в таком конформационном состоянии, было трудно разработать вакцину широкого спектра действия", - говорит Каллауэй.

ИСТОЧНИК