Ингибиторы иммунных контрольных точек произвели революцию в лечении рака. Терапия работает, предотвращая отключение опухолями иммунного ответа, что, в свою очередь, позволяет Т-клеткам убивать раковые клетки. Установленные ингибиторы контрольных точек нацелены на белки PD-1 и CTLA-4 и используются для лечения различных типов солидных опухолей, включая меланому и рак легких. Однако Управление по контролю за продуктами и лекарствами США недавно одобрило новый ингибитор иммунной контрольной точки, нацеленный на белок LAG3. Это антитело против LAG3, называемое релатлимабом, вводили в комбинации с антителом против PD-1 ниволумабом для лечения прогрессирующей меланомы.

Несмотря на этот терапевтический прорыв, мало что было известно о структуре белка LAG3. В отсутствие трехмерной структуры препараты на основе LAG3 должны разрабатываться "в темноте" с использованием неэффективных методов скрининга. Команда исследователей онкологического центра Моффитта стала первой в мире, которая визуализировала молекулярную структуру белка LAG3. В новой статье, опубликованной в журнале Nature Immunology, они описывают кристаллическую структуру LAG3 и то, как он взаимодействует с молекулами, продуцируемыми раковыми клетками.

"Когда я открыл свою лабораторию в Моффитте, я заметил растущий интерес к LAG3 в качестве мишени для иммунотерапии. Я был удивлен тем, как мало мы знали о структуре LAG3 и его молекулярном механизме, несмотря на то, что около 30 лет в литературе освещалась его роль в иммунной системе", - сказал Винс Лука, доктор философии, помощник сотрудника Отдела разработки лекарств.

Лука и его команда использовали рентгеновскую кристаллографию, чтобы "увидеть" структуру белка LAG3 с разрешением, близким к атомному. Исследователи также нанесли на карту области LAG3, которые связывались с сигнальными молекулами, называемыми FGL1 и MHCII, и двумя различными антителами против LAG3. Исходя из этой информации, они смогли определить, какие сайты связывания антител были идеальными для ингибирования активности LAG3.

В ходе своих исследований исследователи обнаружили, как структурные взаимодействия LAG3 и FGL1 ингибируют функцию Т-клеток. Они обнаружили, что связывание двух молекул заставляет LAG3 группироваться на поверхности Т-клеток, что, по их предположению, может способствовать ингибирующей активности LAG3, блокируя правильное распознавание опухолевых клеток Т-клетками.

Эти объединенные данные позволяют получить несколько важных сведений о трехмерной структуре LAG3 и о том, как он взаимодействует с другими молекулами, что может привести к более целенаправленным терапевтическим подходам в будущем.

"В совокупности наши структурные, эпитопные и функциональные исследования обеспечивают улучшенную основу для понимания молекулярной функции LAG3. В будущем дополнительные структуры LAG3, связанные с лигандами и антителами, улучшат наши знания о сигнальной оси LAG3, чтобы пролить свет на то, как события внеклеточного связывания точно настраивают опосредованные LAG3 изменения активности Т-клеток. В свою очередь, такое структурное понимание должно направлять разработку максимально эффективной иммунотерапии на основе LAG3", - сказал Лука.

В дополнение к их статье журнал также опубликовал Новости и мнения и исследовательский брифинг об этом исследовательском открытии.

ИСТОЧНИК