К концу этого года более 62 000 человек в Соединенных Штатах будут диагностированы с раком поджелудочной железы, причем у подавляющего большинства будет смертельный и агрессивный подтип, известный как протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDA). КПК поражает более 90% пациентов с раком поджелудочной железы и имеет среднюю 5-летнюю выживаемость менее 10%.

Теперь исследователи из Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга (HICCC) в Медицинском центре Ирвинга Нью-Йорк-Пресвитериан/ Колумбийского университета обнаружили белок, уровень экспрессии которого функционирует как молекулярный переключатель между первичным ростом рака и метастатическим распространением в клетках КПК. Исследование, опубликованное онлайн 24 июня в журнале Molecular Cell, дает ключевую информацию о возможном лечении, которое может переключить этот молекулярный переключатель, чтобы заблокировать распространение болезни на другие органы.

"Метастазирование лежит в основе летальности многих типов рака, и это особенно заметно при раке поджелудочной железы", - говорит Иок в Кристин Чио, доктор философии, доцент кафедры генетики и развития в Институте генетики рака (ICG) при Колледже врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета (VP & S), член из программы HICCC по биологии опухолей и микроокружению и главный исследователь исследования. "Понимание метастазирования и разработка методов лечения, направленных на предотвращение распространения метастазов, имеет важное значение для изменения ситуации с пациентами, страдающими раком поджелудочной железы".

Белок, названный метионинсульфоксид редуктазой А (MSRA), привлек внимание доктора Чио и ее коллег из-за его необычно низкого уровня экспрессии в метастатических клетках рака поджелудочной железы. Чтобы выяснить его назначение, они использовали метод редактирования генома CRISPR-Cas9 для удаления кода MSRA из клеток PDA, что существенно увеличило вероятность их метастазирования.

В конце концов, они поняли, что высокий уровень экспрессии MSRA удерживает растущие клетки как часть первичной опухоли, в то время как низкий уровень экспрессии MSRA, по-видимому, подталкивает клетки к метастазированию. Другими словами, уровень экспрессии MSRA, по-видимому, действовал подобно молекулярному переключателю.

Затем исследователи изучили органоиды поджелудочной железы, которые представляют собой 3D-изображения опухоли, которые могут имитировать ее биологическую активность in vitro, чтобы проанализировать, как достигается переключение. Доктор Чио ранее разработал систему моделей органоидов для рака поджелудочной железы в качестве постдокторского исследователя в лаборатории Колд-Спринг-Харбор. Применение химиопротеомики — метода, который использует химические зонды для выявления окислительных изменений в белках, — показало, что MSRA контролирует окисление определенных целевых белков, участвующих в метаболизме глюкозы, процессе, необходимом для пролиферации и миграции раковых клеток.

"В частности, мы обнаружили, что пируваткиназа М2 (PKM2), ключевой фермент в пути метаболизма глюкозы, проявляет признаки окисления в метастатических раковых клетках, но не в первичных опухолевых клетках", - говорит она. "Проще говоря, подумайте о PKM2 как о светофоре на перекрестке. Эта метка окисления на PKM2 действует как зеленый свет, который позволяет раковым клеткам распространяться и метастазировать, что приводит к летальному исходу для пациентов с раком поджелудочной железы".

Как только он получает метку окисления, фермент PKM2 активируется, изменяя метаболизм глюкозы таким образом, что позволяет опухолевым клеткам перемещаться в отдаленные участки органа.

В качестве следующего шага доктор Чио и ее коллеги проверяют, будет ли восстановление экспрессии MSRA препятствовать распространению раковых клеток поджелудочной железы в другие части тела. Их генетические эксперименты показывают, что этот подход осуществим, и в настоящее время они изучают использование системы "молекулярного клея", которая может восстановить экспрессию MSRA в их органоидных и мышиных моделях.

"Пациенты, у которых диагностирован рак поджелудочной железы, обычно проходят неоадъювантное лечение, затем хирургическую резекцию, за которой следует адъювантное лечение", - говорит доктор Чио. "В принципе, восстановление экспрессии MSRA во время хирургической резекции должно препятствовать распространению и рецидиву опухоли".

ИСТОЧНИК