На фоне многочисленных спекуляций и исследований о том, как наша генетика влияет на то, как мы стареем, исследование Калифорнийского университета в Беркли теперь показывает, что индивидуальные различия в нашей ДНК имеют меньшее значение по мере того, как мы становимся старше и становимся склонными к болезням старения, таким как диабет и рак.

В ходе исследования относительного влияния генетики, старения и окружающей среды на то, как экспрессируются около 20 000 человеческих генов, исследователи обнаружили, что старение и окружающая среда гораздо важнее генетических вариаций, влияющих на профили экспрессии многих наших генов по мере того, как мы становимся старше. Уровень, на котором экспрессируются гены, то есть повышается или понижается активность, определяет все — от уровня наших гормонов и метаболизма до мобилизации ферментов, которые восстанавливают организм.

"Как ваша генетика — то, что вы получили от донора спермы и яйцеклетки, а также ваша эволюционная история — влияют на то, кто вы есть, на ваш фенотип, такой как ваш рост, ваш вес, есть ли у вас сердечные заболевания или нет?" - сказал Питер Судмант, доцент интегративной биологии Калифорнийского университета в Беркли и один из член Центра вычислительной биологии кампуса. "В области генетики человека было проделано огромное количество работы, чтобы понять, как гены включаются и выключаются в результате генетических вариаций человека. Наш проект возник из вопроса: "Как на это влияет возраст человека?" И первым результатом, который мы обнаружили, было то, что ваша генетика на самом деле имеет меньшее значение, чем старше вы становитесь ".

Другими словами, в то время как наш индивидуальный генетический состав может помочь предсказать экспрессию генов, когда мы моложе, он менее полезен для прогнозирования того, какие гены увеличиваются или уменьшаются, когда мы старше — в данном исследовании старше 55 лет. Идентичные близнецы, например, имеют одинаковый набор генов, но с возрастом профили экспрессии их генов расходятся, а это означает, что близнецы могут стареть сильно по-разному друг от друга.

По словам Судманта, полученные результаты имеют значение для усилий по корреляции болезней старения с генетическими вариациями у людей. Такие исследования, возможно, должны быть меньше сосредоточены на генетических вариантах, которые влияют на экспрессию генов при поиске лекарственных целей.

"Почти все распространенные болезни человека - это болезни старения: Болезнь Альцгеймера, рак, болезни сердца, диабет. Все эти заболевания увеличивают свою распространенность с возрастом", - сказал он. "Огромное количество государственных ресурсов было потрачено на выявление генетических вариантов, которые предрасполагают вас к этим заболеваниям. Наше исследование показывает, что на самом деле, когда вы становитесь старше, гены как бы меньше влияют на экспрессию ваших генов. И поэтому, возможно, нам нужно помнить об этом, когда мы пытаемся выявить причины этих болезней старения ".

Судмант и его коллеги сообщили о своих результатах на этой неделе в журнале Nature Communications.

Гипотеза Медавара

Полученные результаты согласуются с гипотезой Медавара: гены, которые включаются, когда мы молоды, более ограничены эволюцией, потому что они имеют решающее значение для обеспечения того, чтобы мы выжили для размножения, в то время как гены, экспрессируемые после достижения репродуктивного возраста, подвергаются меньшему эволюционному давлению. Таким образом, можно было бы ожидать гораздо большего разнообразия в том, как гены экспрессируются в более позднем возрасте.

"Мы все стареем по-разному", - сказал Судмант. "В то время как молодые особи ближе друг к другу с точки зрения паттернов экспрессии генов, пожилые особи находятся дальше друг от друга. Это похоже на дрейф во времени, поскольку паттерны экспрессии генов становятся все более и более неустойчивыми".

По словам Судманта, это исследование является первым, в котором рассматриваются как старение, так и экспрессия генов в таком широком спектре тканей и индивидуумов. Он и его коллеги построили статистическую модель для оценки относительной роли генетики и старения в 27 различных тканях человека у почти 1000 особей и обнаружили, что влияние старения сильно различается — более чем в двадцать раз — между тканями.

"Во всех тканях вашего тела генетика имеет примерно одинаковое значение. Не похоже, что это играет большую роль в той или иной ткани", - сказал он. "Но старение сильно отличается в разных тканях. В вашей крови, толстой кишке, артериях, пищеводе, жировой ткани возраст играет гораздо более важную роль, чем ваша генетика, в управлении паттернами экспрессии генов ".

Судмант и его коллеги также обнаружили, что гипотеза Медавара справедлива не для всех тканей. Удивительно, но в пяти типах тканей эволюционно важные гены были экспрессированы на более высоких уровнях у пожилых людей.

"С эволюционной точки зрения нелогично, что эти гены должны включаться, пока вы внимательно не посмотрите на эти ткани", - сказал Судмант. Эти пять тканей являются теми, которые постоянно переворачиваются на протяжении всей нашей жизни, а также вызывают наибольшее количество раковых заболеваний. Каждый раз, когда эти ткани заменяют сами себя, они рискуют вызвать генетическую мутацию, которая может привести к заболеванию.

"Я думаю, это немного говорит нам о пределах эволюции", - сказал он. "Например, ваша кровь всегда должна размножаться, чтобы вы могли жить, и поэтому эти суперконсервативные, очень важные гены должны включаться в конце жизни. Это проблематично, потому что это означает, что эти гены будут восприимчивы к соматическим мутациям и навсегда включатся плохим, раковым образом. Таким образом, это как бы дает нам некоторое представление о том, на что похожи ограничения жизни. Это ограничивает нашу способность продолжать жить".

Судмант отметил, что исследование косвенно указывает на влияние на старение окружающей среды, которое заключается в воздействии всего, кроме возраста и генетики: воздуха, которым мы дышим, воды, которую мы пьем, пищи, которую мы едим, а также уровня наших физических упражнений. Окружающая среда составляет до трети изменений экспрессии генов с возрастом.

Судмант проводит аналогичные анализы экспрессируемых генов у нескольких других организмов — летучих мышей — чтобы увидеть, чем они отличаются и связаны ли различия с разной продолжительностью жизни этих животных.

Аспиранты Калифорнийского университета в Беркли Ре Ямамото и Райан Чанг являются соавторами статьи. Другими соавторами являются Хуан Мануэль Васкес, Хуанджи Шенг, Филиппа Стейнберг и Нила Иоаннидис. Работа была поддержана Национальным институтом общих медицинских наук (R35GM142916) Национального института здравоохранения.