Новое исследование показало, что блокирование действия кальциевых сигналов в иммунных клетках подавляет наиболее распространенную форму астмы, но без ущерба для защиты организма от вирусов гриппа.

Проведенные исследователями из Медицинской школы Гроссмана Нью—Йоркского университета эксперименты показали, что удаление гена кальциевого канала - в частности, активируемого высвобождением кальция (CRAC) канала, состоящего из белков ORAI1, — значительно уменьшило астматическое воспаление в легких мышей, вызванное экскрементами клещей домашней пыли, распространенной причиной аллергической астмы. Блокирование сигналов, посылаемых по этому каналу, с помощью нового исследуемого препарата, называемого ингибитором канала CRAC, имело аналогичный эффект.

Исследование вращалось вокруг использования заряженных частиц, главным образом кальция, клетками человека для отправки сигналов и переключения биологических переключателей. При срабатывании — будь то вирусные белки или аллергены - иммунные клетки, называемые Т-клетками, открывают каналы в своих внешних мембранах, позволяя кальцию проникать внутрь, чтобы включить сигнальные пути, которые контролируют деление клеток и секрецию молекул цитокинов, которые помогают Т-клеткам взаимодействовать с другими иммунными клетками.

Прошлые работы показали, что каналы CRAC в Т-клетках регулируют их способность размножаться в армии клеток, предназначенных для борьбы с инфекциями, вызываемыми вирусами и другими патогенами.

Опубликованное онлайн в журнале Science Advances 7 октября новое исследование показало, что ингибитор канала CRAC уменьшает аллергическую астму и накопление слизи у мышей, не подрывая способность их иммунной системы бороться с гриппом, что является главной проблемой исследователей, стремящихся адаптировать иммуносупрессивные препараты для нескольких применений.

"Наше исследование предоставляет доказательства того, что новый класс препаратов, нацеленных на каналы CRAC, можно безопасно использовать для борьбы с аллергической астмой, не создавая уязвимости к инфекциям", - говорит старший автор исследования Стефан Феске, доктор медицинских наук, профессор медицины Джеффри Бергштейна на кафедре патологии в Нью-Йоркском университете здоровья Лангоне. "Системное применение блокатора каналов CRAC специфически подавляло воспаление дыхательных путей в ответ на воздействие аллергена".

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, около 25 миллионов американцев страдают астмой с повторяющимися эпизодами свистящего дыхания, одышки, стеснения в груди и кашля. По словам авторов исследования, у большинства из них астма, связанная с вдыхаемыми аллергенами.

Нацеливание на кальциевые каналы

Аллергическая астма характеризуется усилением воспаления 2-го типа (Т2), в котором участвует подмножество Т-клеток, называемых Т-хелперами (Th) 2, говорят авторы исследования. Th2-клетки продуцируют цитокины, которые играют важную роль как в нормальной иммунной защите, так и в болезнетворном воспалении, возникающем в неправильном месте и в неправильном количестве. При аллергической астме цитокины способствуют выработке антител типа IgE и привлечению в легкие вызывающих воспаление иммунных клеток, называемых эозинофилами, которые являются отличительными признаками заболевания.

В новом исследовании исследовательская группа обнаружила, что генетическая делеция ORAI1 в Т-клетках или лечение мышей ингибитором канала CRAC CM4620 полностью подавляли воспаление дыхательных путей, вызванное Th2, в ответ на аллергены клещей домашней пыли. CM4620 разрабатывается компанией CalciMedica, которая сотрудничала с Нью-Йоркским университетом Лангоне в текущем исследовании, и находится на 2-й фазе клинических испытаний для лечения воспаления легких, ассоциированного с COVID-19, и острого панкреатита.

Обработка CM4620 значительно уменьшала воспаление дыхательных путей по сравнению с неактивным контрольным веществом, при этом обработанные мыши также демонстрировали значительно более низкие уровни цитокинов Th2 и экспрессии связанных с ними генов. По словам авторов, без поступления кальция через каналы CRAC Т-клетки не могут стать Th2-клетками и вырабатывать цитокины, которые вызывают аллергическую астму.

И наоборот, делеция гена ORAI1 или вмешательство в функцию канала CRAC в Т-клетках с помощью исследуемого препарата не препятствовали противовирусному иммунитету, управляемому Т-клетками, поскольку воспаление легких и иммунные реакции были сходными у мышей с ORAI1 и без него.

"Наша работа демонстрирует, что воспаление дыхательных путей, опосредованное Th2-клетками, в большей степени зависит от каналов CRAC, чем от Т-клеточного противовирусного иммунитета в легких", - говорит соавтор исследования Инь-Ху Ван, доктор философии, постдокторант лаборатории Feske. "Это говорит о том, что ингибирование канала CRAC является многообещающим, потенциальным подходом к лечению аллергических заболеваний дыхательных путей в будущем".