Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) разработали новый взгляд на болезни, связанные с полом, который уходит корнями в эволюционную биологию.

Они предполагают, что мужчины и женщины выбрали противоположные пути в компромиссе между иммунитетом и метаболизмом, который происходит в печени. Это помогало самцам бороться с бактериальными инфекциями от ран, полученных в боях за доминирование, а самкам накапливать подкожный жир, чтобы выжить в условиях нехватки пищи.

Работая на мышах, ученые определили активность сигнального пути, который регулирует липиды, накапливая жир в печени у самцов и высвобождая его в кровоток у самок. Этот путь также реагирует на гормон роста.

Это явление, возможно, сформировало мужскую биологию таким образом, что таит в себе риски в сегодняшней высококалорийной среде. Полученные результаты имеют особое значение для жировой дистрофии печени, которой страдает четверть населения США. Это наблюдается преимущественно у мужчин, пока женщины не достигнут менопаузы.

"Ученые только недавно начали понимать, что существуют такие глубокие различия между мужчинами и женщинами", - сказала Холли Ингрэм, доктор философии, профессор молекулярной физиологии Херцштейна в Калифорнийском университете и соавтор исследования, которое появилось 21 октября 2022 года в журнале Science. "Понимание этих различий станет ключом к разработке методов лечения заболеваний, связанных с полом. Жирная печень - один из примеров."

Эксперименты показали, что у мышей-самцов в три раза больше шансов пережить заражение бактерией E. coli, чем у самок. У самок развилась гиперлипидемия, состояние, которое также наблюдается у людей с тяжелым сепсисом. Снижение уровня липидов в крови помогло им выжить.

Затем исследователи изучили, как самцы и самки реагируют на современную экологическую проблему переедания, скармливая мышам пищу с высоким содержанием жира. У мужчин развилась жировая дистрофия печени и непереносимость глюкозы, что может привести к диабету 2 типа, а у женщин - нет. Это было верно даже тогда, когда мужчины и женщины набирали одинаковый вес.

Изучая литературу в поисках чего-то, что могло бы объяснить это, команда определила фактор транскрипции под названием BCL6, который предотвращает расщепление жира в печени и в гораздо большей степени присутствует у самцов мышей.

Удаление гена этого белка устранило жир в печени у самцов, а вместе с ним и их способность выживать после инфекции.

"Защитные программы хозяина в печени являются предрасполагающими факторами, которые приводят к ожирению печени у мужчин", - сказал Джони Никканен, доктор философии, постдокторант кафедры клеточной молекулярной фармакологии, который начал работу с соавтором Аджаем Чавлой, доктором философии, ранее работавшим в UCSF, а теперь в Merck. Исследовательские лаборатории.

"У нас есть эволюционный взгляд на то, почему такие программы были разработаны — потому что они защищают мужчин от бактериальных инфекций", - сказал он. "Но в другом контексте эти же программы вам больше не подходят, и у вас разовьется более тяжелая жировая дистрофия печени".

Команда также изучила, как присутствие BCL6 влияет на экспрессию генов в печени. Этот процесс начинается в период полового созревания, когда мужчины вырабатывают больше тестостерона, а их гипофиз начинает выделять гормон роста с резкими пиками и спадами.

Эти периодические всплески, вероятно, регулируемые тестостероном, очень важны. Когда исследователи непрерывно вводили самцам мышей гормон роста так, как он выделяется у самок, BCL6 исчезал из их печени, и они теряли способность бороться с инфекцией E. coli.

Результаты указывают на то, что гормон роста является потенциальной терапией для взрослых с жировой болезнью печени, идея, которая в настоящее время тестируется. Его действие уже хорошо зарекомендовало себя у детей, у которых гипофиз не вырабатывает достаточного количества гормона роста. Дети мужского пола особенно склонны к развитию жировой дистрофии печени, но это проходит, когда им дают гормон роста для лечения их низкого роста.

Эта работа также расширяет научный взгляд на то, как организм борется с инфекцией, включив в него такие органы, как печень.

"Борьба между инфекцией и иммунной системой все еще продолжается", - сказал Омер Геккумен, доктор философии, эволюционный антрополог из Университета Буффало и соавтор исследования. "Но печень определяет поле битвы".