Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или Хантингтона, характеризуются отложением белковых сгустков, так называемых белковых агрегатов, в мозге пациентов. Несмотря на то, что белки, связанные с заболеванием, такие как белок хантингтина при болезни Хантингтона, присутствуют во всех клетках человеческого мозга, агрегаты хантингтина образуются в определенной области мозга на начальной стадии заболевания.

Недавнее исследование, проведенное группой Ульриха Хартла из Института биохимии им. Макса Планка, исследует влияние, которое тип клеток оказывает на это предпочтение образования агрегатов в отдельной области мозга. Исследование было опубликовано в научном журнале Molecular Cell. Чтобы устранить это явление, исследователи провели эксперименты в модельной системе дрожжей.

Искусственная агрегация белков при освещении синим светом

Подобно человеческому мозгу, образование агрегатов хантингтина в дрожжах также зависит от типа клеток, так называемого штамма дрожжей. В то время как белок хантингтин образует агрегаты в некоторых штаммах дрожжей, он остается растворимым в других. Почему это так, до сих пор не было понято.

Чтобы исследовать различия между различными штаммами дрожжей и то, как они способствуют образованию агрегатов хантингтина, исследователи использовали последние достижения в области оптогенетики. Они биотехнологически манипулировали штаммами дрожжей, которые обычно не допускают агрегации хантингтина, и интегрировали молекулярный переключатель, который можно было активировать синим светом. Таким образом, агрегаты хантингтина могут быть сформированы простым освещением клеток синим светом.

Сравнение дрожжевых клеток, которые естественным образом образуют агрегаты хантингтина, с теми, которые делают это только после их активации синим светом, застало исследователей врасплох. Токсические эффекты наблюдались только в клетках, где агрегаты хантингтина уже образуются естественным путем, но не в тех, где агрегация хантингтина была искусственно вызвана синим светом.

Первый автор исследования, Майкл Гропп, предположил, что это явление возникло из-за того, что более мелкие промежуточные продукты, а не крупные агрегаты, являются фактической токсичной версией белка. Только в дрожжевых клетках, которые естественным образом образуют агрегаты хантингтина, существуют эти более мелкие токсичные промежуточные продукты, олигомеры. Здесь крупные агрегаты возникают медленно, за счет накопления белков вокруг более мелких промежуточных продуктов.

Эти небольшие промежуточные продукты обходятся стороной, когда агрегацию хантингтина индуцируют искусственно синим светом. Тогда крупные агрегаты образуются гораздо быстрее, что позволяет избежать токсического воздействия.

Роль прионов при образовании агрегатов

Но почему некоторые штаммы дрожжей образуют агрегаты хантингтина, в то время как другие генетически идентичные штаммы этого не делают? Дальнейшие анализы на дрожжах и эксперименты с очищенными белками — белками, которые были искусственно обогащены в пробирке, — помогли исследователям понять это явление. Некоторые штаммы дрожжей естественным образом содержат белковые агрегаты определенных белков, прионы.

Эти агрегаты прионов не вредны для клеток. Однако из-за их специфической структуры эти агрегаты прионов могут влиять на растворимые белки хантингтина и навязывать им свою структуру. В результате растворимые белки хантингтина переходят в агрегированное состояние. Побочным эффектом этого процесса является появление токсичных промежуточных продуктов. Штаммы дрожжей, которые естественным образом не образуют агрегатов хантингтина, также не обладают прионами и, следовательно, не способны генерировать токсичные промежуточные продукты, несмотря на искусственную индукцию больших агрегатов хантингтина синим светом.

Возможные последствия для болезней человека

В последние годы были охарактеризованы многие человеческие белки, которые имеют сходство с прионами дрожжей. Биоинформационный анализ ранее опубликованных наборов данных, полученных на моделях мышей и культурах клеток человека, показал, что белки млекопитающих с такими прионоподобными характеристиками преимущественно накапливаются в нейронах.

С увеличением возраста индивидуума они имеют тенденцию образовывать агрегаты. Авторы исследования подозревают, что агрегаты этих прионоподобных белков могут, в свою очередь, вызывать агрегацию соответствующих заболеванию белков, таких как хантингтин, в определенных областях мозга и, таким образом, способствовать прогрессированию заболевания при нейродегенеративных расстройствах. Дальнейшее исследование этой гипотезы все еще продолжается.