Болезнь Хантингтона, смертельное наследственное нейродегенеративное заболевание, вызывается генетической ошибкой, присутствующей при рождении, хотя ее симптомы часто проявляются только в зрелом возрасте. Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе пытались понять, как процесс старения вызывает появление симптомов, в надежде, что такие знания могут указать на методы лечения, которые задерживают или предотвращают нейродегенерацию.

С этой целью новое исследование Вашингтонского университета показывает, что с возрастом пациентов болезнь постепенно ухудшает важный процесс клеточного хозяйства, называемый аутофагией, который отвечает за выведение отходов из клеток. Это ведение домашнего хозяйства имеет важное значение при болезни Хантингтона, потому что накопление отходов в определенном типе нейронов приводит к преждевременной гибели таких клеток.

Исследователи также показали, что усиление пути аутофагии в таких нейронах, которые были созданы из клеток кожи пациентов с болезнью Хантингтона, защищает эти клетки от гибели.

"Наше исследование показывает, как старение вызывает потерю важнейшего процесса аутофагии, и намекает на то, как мы могли бы попытаться восстановить эту важную функцию с целью отсрочки или даже предотвращения болезни Хантингтона", — сказал старший автор Эндрю С. Ю, доктор философии, профессор биологии развития Вашингтонского университета.

Исследование, опубликованное 27 октября в журнале Nature Neuroscience, также может дать ключ к пониманию когнитивного снижения при старении в целом.

Болезнь Хантингтона разрушает особый тип клеток мозга, называемых средними колючими нейронами, потеря которых вызывает непроизвольные движения мышц, нарушение психического здоровья и снижение когнитивных способностей. Пациенты обычно живут около 20 лет после первого появления признаков заболевания.

Для этого исследования исследователи перепрограммировали клетки кожи пациентов в средние колючие нейроны, используя разработанную ими технику, которая позволяет взрослым клеткам кожи трансформироваться непосредственно в различные типы клеток мозга, в зависимости от конкретного рецепта сигнальных молекул, которым подвергаются клетки кожи. Более распространенные методы включают использование стволовых клеток, но стволовые клетки переводят биологические часы клеток в состояние раннего развития, что бесполезно при изучении заболеваний, симптомы которых проявляются только во взрослом возрасте.

"Мы собрали образцы клеток кожи у разных пациентов разного возраста и смоделировали заболевание до и после появления симптомов, что позволило нам выявить различия между молодыми и пожилыми пациентами с болезнью Хантингтона", - сказал Ю. "Мы знали, что с возрастом пациентов должны происходить какие-то изменения. У всех них есть генетическая мутация в гене Хантингтина. Мы хотели найти разницу между молодыми пациентами, у которых нет симптомов, и пожилыми пациентами, у которых активно проявляются признаки заболевания".

Ю и его коллеги, в том числе соавторы Янгми О, доктор философии, и Сонвон Ли, доктор философии, оба штатные ученые лаборатории Ю, обнаружили, что средние шипастые нейроны, перепрограммированные из клеток кожи пожилых пациентов с симптоматической болезнью Хантингтона, продуцируют очень высокие уровни молекулы микроРНК, называемой miR-29b -3р.

Эти высокие уровни не наблюдались в перепрограммированных нейронах молодых пациентов с болезнью Хантингтона или в перепрограммированных нейронах здоровых людей любого возраста. Исследователи показали, что микроРНК запускает цепочку событий, которые включают нарушение аутофагии в этих клетках. Когда клетки кожи завершили превращение в нейроны, они начали продуцировать проблемную микроРНК, аутофагия замедлилась, и клетки начали умирать.

Далее исследователи показали, что снижение уровня этой микроРНК позволяет аутофагии продолжаться и защищает нейроны от гибели. Кроме того, они обнаружили, что усиление аутофагии с помощью химического соединения под названием G2 защищает пораженные нейроны от гибели. По мере того как исследователи увеличивали дозу G2, защита от гибели клеток также улучшалась.

G2 получен из серии аналогов, которые были обнаружены в лабораториях соавторов Дэвида Перлмуттера, доктора медицинских наук, исполнительного вице-канцлера по медицинским вопросам, декана медицинской школы Джорджа и Кэрол Бауэр и заслуженного профессора Спенсера Т. и Энн В. Олин; Гэри Сильверман, доктор медицинских наук, доктор философии., профессор Гарриет Б. Шперер и заведующая кафедрой педиатрии; и Стивен К. Пак, доктор философии, профессор педиатрии в отделении медицины новорожденных.

G2 был идентифицирован с помощью высокопроизводительного скрининга на препараты, усиливающие аутофагию, которые могли бы корректировать накопление в клетках варианта альфа-1-антитрипсина Z, вызывающего заболевание печени при дефиците альфа-1-антитрипсина (ATD). Следовательно, соединения G2 могут представлять собой привлекательных кандидатов для предотвращения нейродегенерации при болезни Хантингтона, заболеваниях печени при дефиците альфа-1-антитрипсина и, возможно, других заболеваниях, при которых аберрантное накопление неправильно свернутых белков токсично для клеток.

Исследование также выявило то, что может быть заманчивым ключом к пониманию снижения когнитивных способностей при нормальном старении. Сравнивая симптоматические нейроны с предсимптомными нейронами и со здоровыми нейронами как молодых, так и пожилых людей, исследователи обнаружили, что нейроны здоровых пожилых людей продуцируют слегка повышенные уровни вредной микроРНК, но в гораздо меньших количествах, чем нейроны пациентов с симптоматической болезнью Хантингтона.

Исследование предполагает, что даже при нормальном, здоровом старении нейроны со средними шипами постепенно вырабатывают низкие уровни этой микроРНК, что может препятствовать здоровому ведению клеточного хозяйства аутофагией.

"Моделируя различные стадии заболевания на протяжении всей жизни, мы можем определить, какую роль старение играет в возникновении заболевания", - сказал Ю.

"Обладая этой информацией, мы можем начать искать способы отсрочить это наступление. Наше исследование также предполагает, что молекула, запускающая развитие болезни Хантингтона, может играть определенную роль в возрастном снижении функции нейронов в целом. Понимание компонента старения, который запускает нейродегенерацию, может помочь в разработке новых стратегий лечения и профилактики болезни Хантингтона и других нейродегенеративных состояний, которые развиваются в более старшем возрасте".

Ю и его команда также работают с другими сотрудниками, используя свою технику клеточного перепрограммирования для изучения форм болезни Альцгеймера, таупатии и других нейродегенеративных состояний.