С самого начала своей карьеры Дженнифер ДеЛука была очарована митозом, повседневным биологическим процессом деления клеток: как он работает, какие белки и клеточные механизмы задействованы, и почему это иногда идет не так и приводит к заболеваниям.

Около десяти лет назад профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии Университета штата Колорадо заключил партнерство с исследователями рака, которые пытались понять биологические механизмы, связанные с такими видами рака, как глиобластомы, которые являются редкими опухолями головного мозга. Оказалось, что белки, регулирующие митоз, называемые кинетохоркиназами — любимыми продуктами ДеЛуки, — могут играть важную роль в определении того, размножаются раковые клетки или умирают. Это открытие сделало фундаментальные исследования ДеЛуки, ориентированные на митоз, идеальным дополнением к прикладной работе биологов-онкологов.

Вместе ДеЛука и ее давний сотрудник по исследованию рака Патрик Паддисон из Центра исследований рака Фреда Хатчинсона начали исследовать связанный с митозом белок под названием BubR1 в патологии опухолей глиобластомы. Они заметили, что когда этот белок истощался в опухолевых клетках пациента, выращенных в лаборатории, раковые клетки не могли выжить. Они хотели знать, почему.

Теперь они опубликовали в Proceedings of the National Academy of Sciences подробное объяснение того, почему некоторые виды рака, в том числе связанные с глиобластомой, чувствительны к истощению белка BubR1. Их работа проливает свет на потенциал создания этого или других родственных белков в качестве биологических препаратов, нацеленных на раковые клетки, но безвредных для нормальных клеток.

Сверхактивный путь MAP-киназы

Многие виды рака, включая глиобластому, возникают из-за того, что клеточный сигнальный процесс, известный как митоген-активируемый протеинкиназный путь, становится сверхактивным. Это вызывает сверхактивность белков кинетохор-киназы, которая ослабляет прикрепления, позволяющие происходить митозу. Эти ослабленные прикрепления приводят к тому, что раковым клеткам внезапно требуется помощь определенного белка — BubR1 — для продолжения деления. Здоровые клетки не обладают такой уязвимостью, что позволяет им безопасно игнорировать BubR1.

Последняя работа ДеЛуки показывает, что истощение этого белка или любого из участников биохимического пути этого белка является многообещающей лекарственной мишенью для любого рака, связанного с гиперактивным митоген-активируемым протеинкиназным путем, включая глиобластому.

"Вот почему так важно сочетать фундаментальные исследования с онкологическими и трансляционными исследованиями", - сказал Делука. "Если у вас есть доза одного белка, это может не сработать в качестве терапии. Но если вы знаете биологию всего пути, тогда вы можете попытаться поразить множество различных целей ".

Эксперименты с опухолевыми клетками пациента, культивируемые клетки

Бывший аспирант Джейкоб Герман провел большую часть экспериментов, в которых использовались методы клеточной биологии с опухолевыми клетками пациентов, клетками, культивируемыми человеком, клетками, трансформированными в лаборатории, и клетками, культивируемыми мышью. Команда также использовала общегеномные методы сбора больших данных, разработанные сотрудником CSU и соавтором статьи Эрин Нисимурой, чтобы помочь им выявить тонкие изменения, которые делают раковые клетки уязвимыми к ингибированию определенных белков.

"В целом, эта работа расширяет наше понимание того, как пересекаются сегрегация хромосом и биология рака, и подчеркивает необходимость изучения митотических процессов в различных клеточных состояниях", - сказал Делука.