Ученые раскрыли внутреннюю работу ключевого белка, участвующего в широком спектре клеточных процессов, что потенциально открывает путь к созданию более качественных и менее токсичных лекарств от рака.

Используя методы микроскопии, отмеченные Нобелевской премией, исследователи показали, как белок танкираза включается и выключается путем самосборки в 3D-цепеподобные структуры.

Их исследование, опубликованное в журнале Nature, раскрывает важнейшую структурную информацию о неуловимом, но важном белке танкиразе, который играет особенно важную роль в содействии развитию рака кишечника.

Ученые из Института исследований рака в Лондоне считают, что их исследование откроет двери для новых видов лечения рака, которые смогут контролировать танкиразу более точно, чем это возможно в настоящее время, с меньшим количеством побочных эффектов.

Фундаментальное открытие может иметь значение для лечения различных видов рака, а также диабета и воспалительных, сердечных и нейродегенеративных заболеваний.

Танкираза является важным белком, который поддерживает "передачу сигналов Wnt" — сигналов, которые необходимы организму для поддержания стволовых клеток и осуществления таких процессов, как деление и развитие клеток, но, когда они неконтролируемы, могут, среди прочего, способствовать развитию рака кишечника. Танкираза также контролирует другие клеточные функции, критически важные для рака, такие как поддержание концов хромосом, теломер.

В отличие от белка PARP1 из того же "семейства PARP", танкираза остается малоизученной. В то время как препараты, блокирующие PARP1, уже поступили в клинику, ученые все еще не до конца понимают, как включается танкираза, как она функционирует или как блокировать ее, не приводя к нежелательным побочным эффектам.

В этом исследовании ученые впервые проводят параллели между механизмом активации PARP1 и танкиразой. Они предполагают, что, подобно PARP1, tankyrase работает путем привлечения на определенный сайт и "самосборки", кластеризации и изменения своей 3D-структуры, чтобы активировать себя и выполнять свою функцию.

В последнее десятилетие ученые разработали препараты для блокирования танкиразы в попытке лечения рака кишечника, но поскольку передача сигналов Wnt участвует в широком спектре процессов, препараты привели к слишком большому количеству побочных эффектов, чтобы они могли пройти клинические испытания.

Чтобы по-настоящему понять, как работают ингибиторы танкиразы и как разработать менее токсичные методы лечения, ученые из ICR решили открыть новую структурную информацию с помощью ультрасовременной криоэлектронной микроскопии. Этот чрезвычайно мощный тип микроскопии замораживает образцы при температуре -180 ° C, позволяя получить изображение мельчайших деталей формы белка.

Этот подход позволил им визуализировать и зафиксировать, как танкираза "самосборяется" в волокна - цепочечные структуры — и почему образование волокон необходимо для того, чтобы танкираза активировала себя.

Исследователи полагают, что "домены" — специфические области белка, связанные с различными функциями, — которые позволяют танкиразе собираться и разбираться на различные структуры, являются захватывающими мишенями для будущих лекарств от рака. Они также полагают, что, в зависимости от того, с какими структурными доменами связываются лекарства, не все ингибиторы танкиразы будут влиять на передачу сигналов Wnt одинаковым образом.

Надежда состоит в том, что исследователи смогут разработать структурно отличающиеся ингибиторы танкиразы — более безопасные и эффективные, которые срочно необходимы для лечения рака кишечника и других заболеваний, с которыми связана танкираза.

Руководитель исследования профессор Себастьян Геттлер, заместитель руководителя отдела структурной биологии Института исследований рака в Лондоне, сказал: "Наше исследование предоставило жизненно важную новую информацию об особой белковой молекуле, называемой танкиразой, которая играет важную роль при раке кишечника и других заболеваниях, но до сих пор ускользала от нашего понимания. Мы играем в догонялки — у нас есть все эти препараты для блокирования создаваемой танкиразы, но у нас недостаточно базовых знаний, чтобы использовать их в качестве лечения ".

"Мы показали, как включается танкираза и может превратиться из "ленивого" фермента в активный. Если мы сможем создать лучшие, менее токсичные препараты для контроля этого процесса, мы могли бы проложить путь к эффективному лечению рака кишечника в будущем ".

Профессор Кристиан Хелин, исполнительный директор Института исследований рака в Лондоне, сказал: "Эти фундаментальные результаты помогают нам понять, как чрезвычайно важный белок танкираза работает внутри клеток. Почти все виды рака кишечника имеют гиперактивную Wnt-сигнализацию, которая действует через танкиразу, и поэтому их потенциально можно лечить препаратами, нацеленными на нее ".

"Я надеюсь, что эти ключевые достижения в нашем понимании танкиразы помогут нам преодолеть ограничения доступных в настоящее время препаратов—кандидатов - надеюсь, это приблизит нас на шаг к новому целенаправленному лечению рака кишечника. Танкираза также отвечает за регуляцию широкого спектра процессов, имеющих отношение к различным заболеваниям, а не только к раку, поэтому это исследование может иметь широкие последствия ".

Доктор Марианна Бейкер, менеджер по научной информации в Cancer Research UK, сказала: "PARPs могут помочь раковым клеткам восстановить их поврежденную ДНК, поэтому они являются важнейшими мишенями для лекарств, убивающих рак. Мы гордимся тем, что поддержали это исследование, которое расширяет знания о менее изученных паразитах танкиразы и может помочь проложить путь к новым методам лечения в будущем ".

"Эта статья является примером важного исследования, которое углубляет наше понимание биологии, что жизненно важно для разработки новых лекарств от рака".

"Это также основано на успешной истории Cancer Research UK с ингибиторами PARP. В 1990-х годах финансируемые Великобританией исследования рака в ICR сыграли ключевую роль в разработке лекарств, которые ингибируют белки PARP и останавливают самовосстановление раковых клеток. Десятки тысяч людей по всему миру сейчас получают это лечение".