Группа исследователей, пишущих в журнале Angewandte Chemie, разработала биоортогональную молекулярную систему для целенаправленного введения нитрит-ионов в клетки. Их система высвобождает нитрит-ионы в раковых клетках, используя стратегию "щелчок к высвобождению", и эти ионы, наряду с другими активными ингредиентами, помогают инициировать гибель клеток. Система могла бы улучшить синергетические эффекты различных препаратов для лечения рака.

Клетки быстро превращают нитрит-ионы в монооксид азота (NO), который участвует во многих клеточных процессах. Например, он может усиливать действие различных противораковых препаратов за счет образования активных форм кислорода. Однако целенаправленное введение нитрита в определенное место является сложным.

Исследовательские группы Фудэ Фэна из Нанкинского университета и Шу Вана из Китайской академии наук, Пекин, Китай, в настоящее время разработали биоортогональную систему, которая избирательно транспортирует нитрит-ионы вместе с другими активными ингредиентами в эндоплазматический ретикулум, где они затем высвобождаются.

Биоортогональные системы облегчают полезные химические реакции ("щелкающие реакции") в клетках без риска того, что партнеры по реакции окажут неблагоприятное воздействие на организм на пути к целевому участку. Они проложили путь к захватывающему набору новых подходов к лечению заболеваний. Свидетельством этого является тот факт, что Нобелевская премия по химии 2022 года была присуждена за развитие щелочной химии и биоортогональной химии.

Чтобы транспортировать партнеров по реакции к целевому участку без их участия в нежелательных реакциях, нитрит-ионы должны быть связаны с молекулой-носителем в виде нитрогруппы. Однако условия, необходимые для повторного высвобождения нитритов, когда они достигают своей цели, обычно намного суровее, чем те, которые встречаются в живых клетках. По этой причине исследователи разработали два биоортогональных предшественника: один для транспортировки нитрогруппы и других активных ингредиентов, а другой для осуществления реакции щелчка к высвобождению путем взаимодействия с первым предшественником.

Первый из двух предшественников, ЭР-Нон, выполнял ряд ролей. Во-первых, он легко усваивается эндоплазматическим ретикулумом. В этой клеточной органелле не только происходят многие важные клеточные процессы, но она также является местом действия ряда лекарственных препаратов. Во-вторых, наряду с нитрогруппой, ER-Non транспортирует активное вещество новидамид, которое в высоких дозах вызывает реакции клеточного стресса и, таким образом, может вызвать гибель раковых клеток.

Другой молекулярный предшественник, дитиол, активируется ферментами, типичными для раковых клеток. В реакции щелчка к высвобождению активированная молекула высвобождает как нитрит, так и новидамид из ER-Non. Химические вещества не просто высвобождаются; реакция заставляет новое вещество флуоресцировать и, таким образом, становиться фотосенсибилизатором.

Под действием света он усиливает способность нитрит-иона и новидамида генерировать активные формы кислорода и тем самым вызывать клеточный стресс. Это явление фотосенсибилизации используется в фотодинамической терапии рака.

Исследователи протестировали свою биоортогональную систему на клетках рака печени и наблюдали остановку роста этих клеток. Они также наблюдали заметное увеличение активных форм кислорода после добавления обоих биоортогональных компонентов. Поскольку ни один из компонентов сам по себе не оказал бы такого эффекта, команда пришла к выводу, что имеет место синергетический эффект. Это открывает новые возможности для более эффективной терапии рака.