Исследование, проведенное доктором философии Рэндалом Дж. Кауфманом, показало, что неправильно свернутые белки в клетках печени способствуют развитию рака печени, проливая новый свет на таинственное происхождение одного из самых смертоносных заболеваний в мире. Результаты, опубликованные в журнале Molecular Therapy, также могут помочь повысить безопасность некоторых методов генной терапии гемофилии.

"Развитие рака печени занимает много лет, но это одна из самых быстрорастущих причин смертности от рака в Соединенных Штатах", - говорит Кауфман, профессор Sanford Burnham Prebys. "До сих пор остается много загадок о том, что вызывает развитие рака печени, и наши результаты впервые показывают, что неправильно свернутые белки в клетках печени играют ключевую роль. Этот эффект необходимо учитывать при разработке методов лечения, которые помогают печени вырабатывать белки, например, при гемофилии А."

Около 400 младенцев ежегодно рождаются с гемофилией А, нарушением свертываемости крови, вызванным дефицитом белка свертывания крови, называемого фактором VIII (FVIII). Гемофилия В имеет сходные симптомы, но встречается гораздо реже и вызвана другим дефицитом белка. Если не лечить, обе формы заболевания могут быть смертельными.

"Много лет назад единственным способом лечения гемофилии были белки, выделенные из крови человека, что было сопряжено с большим риском для пациентов", - говорит Чжоуджи Чен, доктор философии, доцент-исследователь, работающий с Кауфманом. "К счастью, это больше не так, но нам еще предстоит пройти долгий путь к тому, чтобы сделать лечение этого заболевания безопасным, эффективным и экономичным для всех".

Фактор VIII обычно вырабатывается эндотелиальными клетками печени. Белковая заместительная терапия в настоящее время является стандартом лечения гемофилии А, которая заключается в введении пациентам FVIII, который вырабатывается в лаборатории с использованием культивируемых клеток млекопитающих. Хотя этот подход эффективен, он также является дорогостоящим и неэффективным. Что еще более важно, такой подход не излечивает болезнь, и пациенты должны продолжать получать лечение на протяжении всей своей жизни.

Генная терапия позволяет избежать некоторых подводных камней стандартного лечения гемофилии, помогая гепатоцитам, преобладающим типам клеток печени, вырабатывать собственные белки, способствующие свертыванию крови. Этот подход в настоящее время изучается в клинических испытаниях и недавно был одобрен FDA для лечения гемофилии B. Генная терапия гемофилии А не отстает — ранее в этом году она получила условное одобрение Европейского союза.

Однако у генной терапии гемофилии А есть один существенный недостаток: версия FVIII, полученная с помощью генной терапии, часто не складывается в правильную форму, что делает ее одновременно бесполезной и опасной.

"Когда неправильно свернутые белки накапливаются, это создает большую нагрузку на клетки, и это лежит в основе многих заболеваний, включая рак", - говорит Кауфман. "Генная терапия гемофилии может изменить то, как мы ухаживаем за людьми с этим заболеванием, но необходимо учитывать влияние неправильного свертывания белка на гепатоциты, чтобы обеспечить безопасность и долговечность этих методов лечения с течением времени".

Чтобы узнать, может ли неправильное свертывание FVIII в гепатоцитах вызвать рак печени, исследователи помогли двум группам мышей продуцировать версии FVIII, которые неправильно сворачиваются с разной скоростью. Мышей также кормили диетой с высоким содержанием жиров, чтобы ускорить развитие опухоли печени. Это было важно, потому что хронический стресс печени часто является предшественником рака печени.

В конце исследования у всех мышей, у которых был более неправильно свернутый белок, развился рак печени, по сравнению только с 58% мышей в другой группе.

"Мы увидели прямую связь между тем, сколько FVIII неправильно сворачивается, и развитием рака печени", - добавляет Чен.

Полученные данные свидетельствуют о том, что генная терапия гемофилии может увеличить риск развития рака печени у некоторых пациентов в течение многих лет лечения. Они также предполагают, что этот риск можно было бы снизить путем тщательного наблюдения за пациентами, получающими эти методы лечения, и разработки более гибких вариантов FVIII, которые можно использовать для применения в генной терапии.

"Это исследование потенциально имеет далеко идущие общие последствия, выходящие за рамки генной терапии гемофилии", - говорит Гленн Пирс, доктор медицины, доктор философии, который работает во Всемирной федерации гемофилии и Национальном фонде гемофилии. Он также был соавтором комментария к исследованию Кауфмана в том же издании "Молекулярной терапии".

"Результаты показывают, что печеночная экспрессия белков, которые неправильно сворачиваются и, таким образом, вызывают клеточный стресс, за которым следует второе повреждение печени, такое как диета с высоким содержанием жиров, может предрасполагать к злокачественным новообразованиям", - заявил Пирс.