Рак, вызванный аномальным разрастанием клеток, является второй по значимости причиной смерти в мире. Исследователи из Института Солка сосредоточились на конкретных механизмах, которые активируют онкогены, которые представляют собой измененные гены, которые могут привести к превращению нормальных клеток в раковые.

Рак может быть вызван генетическими мутациями, однако воздействие конкретных типов, таких как структурные варианты, которые разрушают и воссоединяют ДНК, может сильно варьироваться. Результаты, опубликованные в Nature 7 декабря 2022 года, показывают, что активность этих мутаций зависит от расстояния между конкретным геном и последовательностями, которые регулируют ген, а также от уровня активности задействованных регуляторных последовательностей.

Эта работа расширяет возможности прогнозирования и интерпретации того, какие генетические мутации, обнаруженные в геномах рака, вызывают заболевание.

"Если мы сможем лучше понять, почему у человека рак и какие конкретные генетические мутации являются его причиной, мы сможем лучше оценивать риск и разрабатывать новые методы лечения", - говорит врач-ученый Солк Джесси Диксон, старший автор статьи и доцент Лаборатории экспрессии генов.

Большинство генетических мутаций не оказывают влияния на рак, а молекулярные инциденты, приводящие к активации онкогена, относительно редки. Лаборатория Диксона изучает, как геномы организованы в 3D-пространстве, и стремится понять, почему эти изменения происходят в некоторых, но не в большинстве случаев. Команда также хочет определить факторы, которые могли бы определить, где и когда происходят эти события.

"Ген подобен свету, и то, что его регулирует, подобно выключателям света", - говорит Диксон. "Мы видим, что из-за структурных вариантов в геномах рака существует множество переключателей, которые потенциально могут "включить" определенный ген".

Используя редактирование гена CRISPR-Cas9, исследовательская группа ввела генетические мутации путем разрезания ДНК в определенных участках генома. Они обнаружили, что некоторые из созданных ими вариантов оказали серьезное влияние на экспрессию близлежащих генов и в конечном итоге могли вызвать рак, но большинство из них практически не оказывали никакого влияния. Некоторые гены, по-видимому, выходили из строя, когда их помещали в среду с новыми регуляторными последовательностями, а другие вообще не подвергались воздействию. Тип введенной последовательности, по-видимому, оказал огромное влияние на то, стала ли клетка раковой или нет.

"Наш следующий шаг - проверить, есть ли в геноме другие факторы, способствующие активации онкогенов", - говорит Чжичао Сюй, постдокторант Salk и соавтор статьи. "Мы также рады новой технологии редактирования генома CRISPR, которую мы разрабатываем, чтобы сделать этот тип геномной инженерии намного более эффективным".

Другими авторами исследования являются Сахана Чандран, Виктория Т. Ле, Розалинд Бамп, Джин Ясис, София Далларда, Саманта Маркотт, Бенджамин Клок, Николас Хагани, Чэ Юн Чо, Селен Тиндейл, Грэм Маквикер и Джеффри М. Вал из Солк; Дон Сон Ли из Сеульского университета, Южная Корея.; и Кадир Акдемир и П. Эндрю Футреал из онкологического центра доктора медицинских наук Андерсона Техасского университета.