Считается, что аутоиммунные заболевания являются результатом ошибочной идентификации. Патрулирующие иммунные клетки, вооруженные и готовые защищать организм от вторгающихся патогенов, ошибочно принимают нормальные человеческие клетки за инфицированные и обращают свое оружие против собственных здоровых тканей. Однако в большинстве случаев ученым было непросто найти источник путаницы — крошечный фрагмент нормального человеческого белка, который выглядит опасно похожим на белок патогена. Этот недостающий фрагмент головоломки препятствовал усилиям по разработке эффективной диагностики и специфических методов лечения многих аутоиммунных заболеваний.

Это, наконец, может измениться. Команда исследователей из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, медицинской школы Стэнфордского университета и Оксфордского университета разработала способ поиска важнейших фрагментов белка, которые стимулируют аутоиммунитет, а также иммунных клеток, которые реагируют на них. Результаты, опубликованные 7 декабря в журнале Nature, открывают многообещающий путь для диагностики и лечения аутоиммунных заболеваний.

"Из всех генов гены HLA имеют наибольшее количество вариаций в человеческой популяции. Существует очень много аутоиммунных заболеваний, которые связаны с определенными вариантами генов HLA, и в большинстве случаев мы не знаем почему", - сказал соавтор исследования Уэйн М. Екояма, доктор медицинских наук, Сэм Дж. Левин и Одри Лоу Левин, профессор исследований артрита в Вашингтонском университете. "В этой статье излагается стратегия для выяснения того, почему определенные варианты HLA связаны с определенными заболеваниями. Это также является убедительным доказательством того, что перекрестная реактивность между белками человека и микробов приводит к аутоиммунитету по крайней мере при двух заболеваниях и, вероятно, многих других. Теперь, когда мы понимаем основные движущие силы, мы можем начать фокусироваться на подходах, которые с наибольшей вероятностью принесут пользу пациентам".

Аутоиммунные заболевания анкилозирующий спондилоартрит, который включает артрит в позвоночнике и тазу, и острый передний увеит, который характеризуется воспалением в глазу, оба тесно связаны с вариантом HLA, называемым HLA-B*27. Связь между анкилозирующим спондилитом и HLA-B*27 была обнаружена 50 лет назад, что сделало ее одной из первых подобных ассоциаций, выявленных между заболеванием и вариантами HLA, и она остается одной из самых сильных известных ассоциаций между любым заболеванием и вариантом HLA.

Семейство белков HLA участвует в оказании помощи иммунным клеткам в обнаружении вторгающихся патогенов и различении микробных и человеческих белков, и оно сильно варьируется у разных людей. Белки HLA функционируют как руки, которые подбирают фрагменты любых белков — микробных или человеческих — и показывают их иммунным клеткам, называемым Т-клетками, чтобы выяснить, являются ли они признаком опасности (микробной) или нет (человеческой).

Т-клетки не распознают фрагменты белка сами по себе; они распознают фрагмент плюс руку, которая его держит. Ученые долгое время предполагали, что комбинация этого конкретного HLA—B*27- плюс немного неизвестного человеческого белка ошибочно идентифицировалась как опасная у людей с любым из двух заболеваний, вызывая аутоиммунные атаки в глазу или позвоночнике. Но в течение десятилетий они не могли найти этот фрагмент. Некоторые ученые начали предполагать, что гипотеза о неправильной идентификации была неверной и какая-то другая причина объясняла связь между HLA-B*27 и этими двумя заболеваниями.

Соавтор-корреспондент К. Кристофер Гарсия, доктор философии, и соавтор Синбо Янг, доктор философии из Стэнфордской медицины, вместе с соавторами-корреспондентами Джеральдин М. Гиллеспи, доктор философии, и Эндрю Дж. Макмайкл, доктор философии, и соавтор Ли Гарнер, доктор философии из Оксфордского университета, сотрудничали с Екоямой и соавтор Майкл Пейли, доктор медицинских наук из Вашингтонского университета, о новом способе поиска неуловимого фрагмента. Исследовательская группа выявила определенные Т-клетки, которые были в изобилии обнаружены в крови и суставах людей с анкилозирующим спондилитом, а также в глазах людей с увеитом.

Затем Гарсия и Янг разработали способ идентификации фрагментов белка, которые стимулируют реакцию Т-клеток в сочетании с HLA-B * 27, и сопоставили фрагменты с геномом человека и пятью бактериальными геномами, чтобы идентифицировать белки, из которых, возможно, произошли фрагменты. Используя этот подход, они смогли сузить миллионы возможностей до очень короткого списка человеческих и микробных белков. Затем они определили структуры молекул—детекторов, известных как рецепторы Т—клеток, на Т-клетках обеих групп пациентов и сравнили их. Сходство было поразительным.

"Это исследование раскрывает возможности изучения специфичности и активности Т-клеток с нуля; то есть выявления Т-клеток, которые наиболее активны в данном ответе, с последующим определением того, на что они реагируют", - сказал Гарсия. "Очевидно, что эти TCRS, полученные от пациентов, видят спектр общих антигенов, и это может быть причиной аутоиммунитета. Доказать это на людях очень сложно, но это наше будущее направление, которое может привести к терапии".

Полученные результаты раскрывают ключевые аспекты биологических механизмов, лежащих в основе анкилозирующего спондилоартрита, переднего увеита и, возможно, многих других аутоиммунных заболеваний.

"Объединив недавно разработанные технологии, мы пересмотрели старую гипотезу, которая ставит вопрос о том, способствует ли традиционная антигенпредставляющая функция HLA-B* 27 инициации заболевания или патогенезу аутоиммунных состояний анкилозирующий спондилоартрит и увеит", - сказал Гиллеспи. "Наши результаты о том, что Т-клетки в очагах патологии распознают HLA-B* 27, связанный как с собственными, так и с микробными антигенами, добавляют очень важный уровень понимания этих сложных состояний, которые также характеризуются сильными воспалительными признаками. Мы надеемся, что эта работа однажды проложит путь к более целенаправленной терапии не только этих состояний, но, в конечном счете, и других аутоиммунных заболеваний".

Предоставляя убедительную поддержку идее о том, что Т-клетки, которые реагируют на микробы, также могут реагировать на нормальные человеческие белки, полученные результаты обещают ускорить усилия по совершенствованию диагностических инструментов и методов лечения аутоиммунных заболеваний.

"При анкилозирующем спондилоартрите среднее время между начальными симптомами и фактическим диагнозом составляет семь-восемь лет", - сказал Пейли, доцент медицины, офтальмологии и патологии и иммунологии. "Сокращение этого времени за счет улучшения диагностики могло бы существенно повлиять на жизнь пациентов, поскольку лечение можно было бы начать раньше. Что касается терапии, если бы мы могли нацелить эти болезнетворные Т-клетки на элиминацию, мы потенциально могли бы вылечить пациента или, возможно, даже предотвратить заболевание у людей с генетическим вариантом высокого риска. Здесь есть большой потенциал для клинической пользы ".