Исследователи Северо-Западного университета обнаружили ранее неизвестный механизм, приводящий к старению.

В новом исследовании исследователи использовали искусственный интеллект для анализа данных из широкого спектра тканей, собранных у людей, мышей, крыс и морских свинок. Они обнаружили, что длина генов может объяснить большинство изменений на молекулярном уровне, которые происходят во время старения.

Все клетки должны сбалансировать активность длинных и коротких генов. Исследователи обнаружили, что более длинные гены связаны с большей продолжительностью жизни, а более короткие гены связаны с более короткой продолжительностью жизни. Они также обнаружили, что стареющие гены меняют свою активность в зависимости от длины. Более конкретно, старение сопровождается сдвигом активности в сторону коротких генов. Это приводит к тому, что активность генов в клетках становится несбалансированной.

Удивительно, но это открытие было почти всеобщим. Исследователи обнаружили эту закономерность у нескольких животных, включая людей, и во многих тканях (кровь, мышцы, кости и органы, включая печень, сердце, кишечник, мозг и легкие), проанализированных в ходе исследования.

Новое открытие потенциально может привести к вмешательствам, направленным на замедление темпов старения или даже обращение его вспять.

Исследование будет опубликовано 9 декабря в журнале Nature Aging.

"Изменения в активности генов очень, очень малы, и эти небольшие изменения затрагивают тысячи генов", - сказал Томас Штогер из Northwestern, который руководил исследованием. "Мы обнаружили, что это изменение было последовательным в разных тканях и у разных животных. Мы находили это почти везде. Я нахожу очень элегантным тот факт, что один, относительно краткий принцип, по-видимому, объясняет почти все изменения в активности генов, которые происходят у животных с возрастом".

"Дисбаланс генов вызывает старение, потому что клетки и организмы работают, чтобы оставаться сбалансированными — то, что врачи называют гомеостазом", - сказал Луис А.Н. Амарал из Northwestern, старший автор исследования.

"Представьте себе официанта, несущего большой поднос. На этом подносе все должно быть сбалансировано. Если поднос не сбалансирован, то официанту необходимо приложить дополнительные усилия, чтобы устранить дисбаланс. Если в организме нарушается баланс активности коротких и длинных генов, происходит то же самое. Как будто старение - это тонкий дисбаланс, выходящий из равновесия. Небольшие изменения в генах не кажутся чем-то большим, но эти тонкие изменения давят на вас, требуя больше усилий".

Эксперт в области сложных систем, Амарал является профессором химической и биологической инженерии имени Эрастуса Отиса Хейвена в инженерной школе Маккормика Северо-Западного университета. Штогер - аспирант в лаборатории Амарала.

Глядя сквозь века

Для проведения исследования исследователи использовали различные большие наборы данных, в том числе проект по экспрессии генотипа в тканях, финансируемый Национальным институтом здравоохранения банк тканей, который архивирует образцы от доноров-людей для исследовательских целей.

Исследовательская группа сначала проанализировала образцы тканей мышей в возрасте 4 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяцев. Они заметили, что средняя длина генов сдвинулась в возрасте от 4 месяцев до 9 месяцев, что указывает на процесс с ранним началом. Затем команда проанализировала образцы крыс в возрасте от 6 месяцев до 24 месяцев и киллифиш в возрасте от 5 недель до 39 недель.

"Кажется, что-то уже происходит в раннем возрасте, но с возрастом это становится более выраженным", - сказал Штогер. "Похоже, что в молодом возрасте наши клетки способны противостоять возмущениям, которые привели бы к дисбалансу в активности генов. Затем, внезапно, наши клетки больше не в состоянии противостоять этому".

Завершив это исследование, исследователи обратили свое внимание на людей. Они изучали изменения в генах человека в возрасте от 30 до 49 лет, от 50 до 69 лет, а затем от 70 лет и старше. Измеримые изменения в активности генов в зависимости от длины гена уже произошли к тому времени, когда люди достигли среднего возраста.

"Результат для людей очень убедителен, потому что у нас больше образцов для людей, чем для других животных", - сказал Амарал. "Это было также интересно, потому что все мыши, которых мы изучали, генетически идентичны, одного пола и выращены в одних и тех же лабораторных условиях, но люди все разные. Все они умерли от разных причин и в разном возрасте. Мы проанализировали образцы мужчин и женщин отдельно и обнаружили одну и ту же закономерность".

Изменения на "системном уровне"

У всех животных исследователи заметили незначительные изменения в тысячах различных генов в разных образцах. Это означает, что не только небольшое подмножество генов способствует старению. Напротив, старение характеризуется изменениями на системном уровне.

Эта точка зрения отличается от преобладающих биологических подходов, которые изучают эффекты отдельных генов. С момента появления современной генетики в начале 20-го века многие исследователи ожидали, что смогут приписать многие сложные биологические явления отдельным генам. И хотя некоторые заболевания, такие как гемофилия, действительно являются результатом мутаций одного гена, узкий подход к изучению отдельных генов еще не привел к объяснению множества изменений, которые происходят при нейродегенеративных заболеваниях и старении.

"Мы в первую очередь сосредоточились на небольшом количестве генов, думая, что несколько генов могли бы объяснить болезнь", - сказал Амарал. "Так что, возможно, раньше мы не были сосредоточены на правильных вещах. Теперь, когда у нас есть это новое понимание, это все равно что иметь новый инструмент. Это как Галилей с телескопом, смотрящий в космос. Взгляд на активность генов через эту новую линзу позволит нам по-другому взглянуть на биологические явления".

Пространные размышления

После сбора больших наборов данных, многие из которых использовались в других исследованиях исследователями из Медицинской школы Фейнберга Северо-Западного университета и в исследованиях за пределами Северо-Западного, Стогер провел мозговой штурм идеи изучить гены, основываясь на их длине.

Длина гена зависит от количества нуклеотидов в нем. Каждая цепочка нуклеотидов преобразуется в аминокислоту, которая затем образует белок. Таким образом, очень длинный ген дает большой белок. А короткий ген дает небольшой белок. Согласно Штогеру и Амаралу, клетка должна иметь сбалансированное количество мелких и крупных белков для достижения гомеостаза. Проблемы возникают, когда этот баланс выходит из-под контроля.

Хотя исследователи обнаружили, что длинные гены связаны с увеличением продолжительности жизни, короткие гены также играют важную роль в организме. Например, короткие гены призваны помогать бороться с патогенами.

"Некоторые короткие гены могут иметь краткосрочное преимущество в выживании за счет конечной продолжительности жизни", - сказал Штогер. "Таким образом, за пределами исследовательской лаборатории эти короткие гены могут помочь выживанию в суровых условиях за счет сокращения конечной продолжительности жизни животного".

Подозреваемые связи с длительным COVID-19

Это открытие также может помочь объяснить, почему организму с возрастом требуется больше времени для излечения от болезней. Даже при такой простой травме, как порез бумагой, коже пожилого человека требуется больше времени для восстановления. Из-за дисбаланса у клеток меньше резервов для противодействия повреждению.

"Вместо того, чтобы просто бороться с порезом, организму также приходится бороться с этим дисбалансом активности", - предположил Амарал. "Это могло бы объяснить, почему со временем, по мере старения, мы не справляемся с экологическими проблемами так же хорошо, как когда были моложе".

И поскольку тысячи генов изменяются на системном уровне, не имеет значения, где начинается болезнь. Это потенциально может объяснить такие болезни, как длительный COVID-19. Хотя пациент может выздороветь от первоначального вируса, организм испытывает повреждения в других местах.

"Мы знаем случаи, когда инфекции — преимущественно вирусные — приводят к другим проблемам в дальнейшей жизни", - сказал Амарал. "Некоторые вирусные инфекции могут привести к раку. Повреждение распространяется от зараженного участка и поражает другие участки нашего тела, которые затем менее способны бороться с экологическими проблемами ".

Надежда на медицинское вмешательство

Исследователи полагают, что их результаты могут открыть новые возможности для разработки терапевтических средств, предназначенных для обращения вспять или замедления старения. Исследователи утверждают, что современные методы лечения болезней направлены всего лишь на симптомы старения, а не на само старение. Амарал и Штогер сравнивают это с использованием тайленола для снижения температуры вместо лечения болезни, вызвавшей лихорадку.

"Лихорадка может возникать по многим, очень многим причинам", - сказал Амарал. "Это может быть вызвано инфекцией, для лечения которой требуются антибиотики, или аппендицитом, требующим хирургического вмешательства. Здесь то же самое. Проблема заключается в дисбалансе активности генов. Если вы можете помочь исправить дисбаланс, тогда вы сможете устранить последующие последствия".

Другие северо-западные соавторы включают Ричарда Моримото, профессора молекулярной биологии в Колледже искусств и наук Вайнберга; д-р Александр Мишарин, адъюнкт-профессор медицины в Файнберге; и д-р Г.Р. Скотт Будингер, профессор болезней дыхательных путей Эрнеста С. Базли в Файнберге и руководитель отделения пульмонологии и интенсивной терапии в Северо-Западной медицине.

Исследование называется "Старение связано с системным дисбалансом транскриптома, связанным с длиной".