Продолжающаяся пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, опустошает весь мир. Несмотря на то, что программа вакцинации продвигается вперед, медикаментозное лечение COVID-19 по-прежнему очень важно для тех, кто заразился.

Теперь команда Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU), Национального центра глобального здравоохранения и медицины (NCGM), Университета Тохоку, NCI / NIH и Университета Кумамото разработала и синтезировала соединения, которые потенциально могут стать новыми лекарствами, нацеленными на SARS-CoV-2.

Вирус SARS-CoV-2 содержит фермент, называемый "основной протеазой", или Mpro, который расщепляет другие белки, кодируемые в геноме SARS-CoV-2, как часть вирусной активности и репликации. Mpro является важной и привлекательной мишенью для лекарств, лечащих COVID-19, поскольку он необходим для репликации вируса и сильно отличается от любых молекул человека, поэтому препараты, нацеленные на Mpro, вероятно, будут иметь мало побочных эффектов и будут очень эффективными.

При тестировании группы соединений, которые, как известно, обладают ингибирующей активностью против SARS-CoV, вируса, ответственного за вспышку атипичной пневмонии 2002 года, команда идентифицировала соединение под названием 5h /YH-53, которое проявляло некоторую активность, ингибирующую SARS-CoV-2 Mpro, но было неэффективным и нестабильным. Поэтому они использовали 5н в качестве отправной точки для разработки других соединений с повышенной эффективностью и стабильностью.

"Наша стратегия включала введение атомов фтора в ту часть молекулы, которая отвечает за ингибирование Mpro, чтобы увеличить его сродство к связыванию, а также замену связи в течение 5 часов, которая легко разрушается печенью, на другую структуру для повышения биостабильности", - объясняет ведущий автор Кохей Цудзи.

"Из разработанных нами соединений соединение 3 продемонстрировало высокую эффективность и было способно блокировать инфекцию SARS-CoV-2 in vitro без какого-либо вирусного прорыва", - объясняет старший автор Хироказу Тамамура. "Соединение 4, производное соединения 3, в котором легко разрушаемая амидная связь была заменена стабильной тиоамидной связью, также продемонстрировало замечательную активность против SARS-CoV-2".

Хотя соединение 4 обладало более низкой ингибирующей активностью Mpro, чем соединение 3, повышенная стабильность означала, что общая активность соединения 4 была сопоставима с активностью соединения 3.

Когда они протестировали эти новые соединения на различных штаммах SARS-CoV-2, соединение 3 оказалось столь же эффективным в отношении мутантных штаммов вируса, как и в отношении предкового штамма Ухань. Кроме того, ни соединение 3, ни соединение 4 не проявляли какой-либо токсичности для культивируемых клеток. Эти данные свидетельствуют о том, что эти соединения обладают высоким потенциалом в качестве медикаментозного лечения COVID-19.

Расширенный спектр выбора лекарств важен для лечения заболеваний, поэтому разработка эффективных лекарств, нацеленных на новый вирус SARS-CoV-2, крайне важна. Эта работа идентифицирует два соединения в качестве потенциальных лекарственных средств, и дальнейшая разработка этих соединений продолжается. Это также подтверждает принцип, согласно которому легко разрушаемые амидные связи могут быть заменены тиоамидными связями при разработке лекарств для повышения стабильности получаемых соединений.

В совокупности это важный шаг вперед как в более широкой области разработки лекарств, так и в области лекарств для лечения COVID-19.

Исследование опубликовано в журнале science.