Ученые из медицинской школы Дьюк-Нуса идентифицировали ген, который контролирует поведение определенного типа сердечных макрофагов, ответственных за чрезмерное образование рубцов на ранних стадиях распространенных сердечных заболеваний или кардиомиопатий. Когда ген, называемый WWP2, блокируется, функция сердца улучшается и образование рубцовой ткани замедляется, задерживая прогрессирование сердечной недостаточности.

"Рубцевание или фиброз сердца, как и при неишемических кардиомиопатиях, является прогрессирующим заболеванием и глобальной проблемой здравоохранения", - пояснил доцент Энрико Петретто, директор Центра вычислительной биологии Университета Дьюка и системный генетик школьной программы по сердечно-сосудистым и метаболическим расстройствам (CVMD).

"На самых ранних стадиях он характеризуется воспалительной фазой, поэтому вмешательство на этом этапе может значительно замедлить прогрессирование заболевания", - заявил Петретто.

Доц. Профессор Петретто и его коллеги из Сингапура, Китая и Великобритании в течение нескольких лет изучали функцию WWP2 при фиброзных заболеваниях, впервые обнаружив, что он является важным фактором образования рубцов, когда экспрессируется в фибробластах — клетках, образующих рубцовую ткань. В своих последних выводах, опубликованных в Nature Communications, его команда обратила свое внимание на раннюю стадию заболевания.

Используя секвенирование одноклеточной РНК, команда обнаружила, что при запуске фиброза в доклинической модели болезни сердца активируется широкий спектр различных макрофагов — иммунных клеток, которые очищают организм от инородного материала. Хотя макрофаги в основном известны своей ролью в удалении раковых клеток, микробов и клеточного мусора, они также помогают в регенерации здоровых мышечных клеток.

Однако подмножество этих сердечных макрофагов контролируется WWP2. Эти макрофаги, экспрессирующие WWP2, активно способствуют образованию рубцов, заставляя местные сердечные клетки (фибробласты) бесконтрольно вырабатывать коллаген, способствуя образованию рубцовой ткани.

"В этом последнем исследовании мы сосредоточились на "перекрестном разговоре", который происходит между макрофагами и фибробластами на ранних стадиях фиброгенеза", - сказал доктор Чэнь Хуэймэй, старший научный сотрудник программы CVMD, который является первым и соавтором статьи. "Мы обнаружили, что когда WWP2 экспрессируется в макрофагах, эти клетки "раздражают" фибробласты, что приводит к неконтролируемому образованию рубцов".

С другой стороны, когда макрофаги не экспрессировали WWP2, команда наблюдала уменьшение инфильтрации про-фиброзных макрофагов в сердце, и действие репаративных макрофагов было более устойчивым с явным положительным воздействием на сердечную ткань и функцию на более поздних стадиях заболевания.

"Нацеливание на WWP2 подобно набрасыванию одеяла на огонь — оно удаляет кислород из пламени до того, как весь дом сгорит дотла", - объяснил системный биолог, доцент Жак Бемоарас из программы CVMD, соавтор исследования, который также является читателем по иммуногенетике на кафедре иммунологии и Воспаление, Имперский колледж Лондона. "Блокирования функции WWP2 в этом подмножестве сердечных макрофагов достаточно, чтобы замедлить или даже остановить рубцевание".

Команда разрабатывает низкомолекулярный ингибитор против WWP2, который может достичь именно этого. Вместо того, чтобы истощать все макрофаги без разбора, что продемонстрировало пагубные последствия, команда Duke-NUS нацелилась на WWP2, который воздействует конкретно на эти про-фиброзные макрофаги и активированные фибробласты, чтобы остановить рубцевание поврежденного сердца.

"Поскольку WWP2 играет двойную роль в формировании рубцовой ткани, его блокирование "убивает двух зайцев одним выстрелом", одновременно ослабляя воспаление и рубцевание. И с его дополнительным преимуществом в стимулировании полезных макрофагов для восстановления тканей, WWP2 становится очень привлекательной терапевтической мишенью", - добавил доц. Профессор Петретто, старший автор исследования.

"Сейчас мы разрабатываем низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на специфическую форму белка WWP2, которые уже показали многообещающие антифиброзные результаты в клетках. Мы считаем, что они могут обладать терапевтическим потенциалом для лечения фиброзных состояний, таких как неишемические кардиомиопатии, и могут оказаться эффективными при других фиброзных заболеваниях, в которых участвует WWP2 ".