Многие американцы думают о подагре как о болезни ушедшей эпохи, сродни рахиту или цинге. Это заболевание обычно поражало богатых и членов королевской семьи, включая таких американских исторических личностей, как Бенджамин Франклин и Томас Джефферсон.

Подагра действительно является одним из самых ранних известных заболеваний, впервые выявленных древними египтянами около 2640 года до нашей эры. Но сейчас это заболевание распространено больше, чем когда-либо, и поражает более 10 миллионов человек в Соединенных Штатах, или примерно 5 процентов взрослого населения.

Подагра является наиболее распространенной формой воспалительного артрита, при котором ураты (побочный продукт богатых пуринами продуктов, таких как мясо и алкоголь) накапливаются в организме и образуют иглообразные кристаллы в суставах и вокруг них, обычно начиная со стопы. Отложения кристаллов приводят к вспышкам сильной боли, отеку и болезненности суставов и могут прогрессировать до хронического повреждения суставов, что ограничивает подвижность пациентов и качество их жизни.

Избыток уратов, циркулирующих в крови (известный как гиперурикемия), долгое время считался основной причиной подагры, но, вопреки здравому смыслу, у большинства людей с высоким уровнем уратов на самом деле болезнь не развивается. На самом деле бессимптомная гиперурикемия встречается примерно в четыре раза чаще, чем подагра. У пациентов с подагрой также наблюдается загадочно более высокий уровень уратов в суставной жидкости по сравнению с кровью. Таким образом, гиперурикемия не должна быть единственной причиной, стимулирующей отложение кристаллов уратов в суставах. Так что же еще может быть причиной этой болезни?

В новом исследовании, опубликованном онлайн 1 декабря 2022 года в журнале Arthritis & Rheumatology, международная исследовательская группа, возглавляемая медицинской школой Калифорнийского университета в Сан-Диего, определила новый молекулярный путь, который вызывает подагру и ее прогрессирование до эрозии суставных тканей. Полученные результаты позиционируют лубрицин, белок, содержащийся в суставной жидкости, как новую терапевтическую мишень как для профилактики, так и для лечения заболевания.

Ученые были заинтересованы в изучении генетических факторов, которые приводят не к высоким уровням циркулирующего урата, а конкретно к образованию уратов и отложению кристаллов в суставах. Для этого они изучили редкий случай подагры, при котором у пациентки развились отложения кристаллов урата и эрозия в суставах, но не было выявлено высокого уровня уратов в крови.

"Это естественное и чрезвычайно необычное заболевание предоставило уникальную возможность взглянуть на подагрический артрит через другую призму и понять, какие молекулярные процессы способствуют развитию заболевания независимо от гиперурикемии", - сказал старший автор Роберт Теркельтауб, доктор медицинских наук, профессор медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и руководитель отделения ревматологии в Ветеранском центре. Дела системы здравоохранения Сан-Диего.

Используя секвенирование всего генома, РНК-секвенирование и количественные протеомные методы, исследователи смогли идентифицировать основной молекулярный путь, который был нарушен у пациента, сосредоточившись на значительном снижении уровня лубриканта. Муцинозный белок обеспечивает необходимую смазку и защиту тканей сустава, а также регулирует функцию определенного типа белых кровяных телец, которые способствуют воспалению в суставе.

Дополнительные эксперименты подтвердили, что в здоровых условиях лубрикант подавляет секрецию урата и ксантиноксидазы (фермента, который продуцирует ураты) активированными лейкоцитами, а также блокирует кристаллизацию урата в суставе. Затем исследователи обследовали нескольких пациентов с распространенной формой подагры и подтвердили, что у них тоже заметно снизился уровень лубриканта.

Авторы предполагают, что на развитие подагры у пациента с гиперакемией может влиять то, какие варианты генов лубрицина и других молекул, контролирующих его выработку или деградацию в суставе, у него есть.

"Наши результаты показывают, что лубрицин может быть новым биомаркером для отслеживания риска развития подагры у пациентов, и что новые препараты для поддержания и увеличения лубрицина могут ограничить частоту и прогрессирование подагрического артрита", - сказал Теркельтауб.