Исследователи Йельского университета определили возможную причину стойкого воспаления, которое вызывает необратимое повреждение легких у пациентов с муковисцидозом, генетическим заболеванием, которое ухудшает дыхание и пищеварение.

В новом исследовании они раскрывают, как тип белых кровяных телец, называемый моноцитами, запускает молекулярную цепочку событий, которая приводит к длительному воспалению в легких и повреждению легочной ткани. Они также обнаружили, что препарат, нацеленный на моноциты, способен замедлять прогрессирование повреждения тканей в мышиной модели муковисцидоза, предполагая, что он может стать эффективным средством лечения муковисцидоза в будущем.

Результаты были опубликованы 13 декабря в журнале Cell Reports.

Муковисцидоз - это генетическое заболевание, которое поражает различные органы организма. В легких болезнь вызывает накопление слизи, которая задерживает бактерии и делает пациентов более восприимчивыми к инфекции. Со временем, по мере ухудшения симптомов, инфекции часто становятся хроническими на протяжении всей оставшейся жизни пациентов.

Хроническое воспаление является еще одним осложнением муковисцидоза. Исследования показали, что в раннем возрасте, еще до того, как инфекции становятся проблемой, воспаление уже начинается.

"Дети с муковисцидозом могут казаться совершенно здоровыми с нормальной функцией дыхания, но реальность такова, что болезнь уже дает о себе знать", - говорит Эмануэла Брускиа, адъюнкт-профессор педиатрии Йельской школы медицины и старший автор исследования. "Слизь уже накапливается, и в легких есть участки с воспалением. А воспаление, если его не контролировать, вредно для любого типа тканей".

За последнее десятилетие новые методы лечения муковисцидоза помогли увеличить продолжительность жизни более чем на 50 лет. Эти методы лечения, называемые модуляторами CFTR, нацелены на неисправный белок — CFTR, или регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе, — который вызывает симптомы муковисцидоза. Но в то время как модуляторы CFTR помогают очистить легкие от слизи и поддерживать функцию легких, они не полностью устраняют воспаление.

В новом исследовании исследователи проанализировали легочную ткань, взятую у пациентов с прогрессирующим муковисцидозом, чтобы лучше понять, что вызывает воспаление в легких. Они обнаружили, что в местах повреждения тканей было много моноцитов, в 5-10 раз больше, чем было обнаружено в здоровых легких. Затем, чтобы оценить роль моноцитов в муковисцидозе, они обратились к мышиной модели хронического воспаления легких, которая демонстрирует уровни повреждения легких и функционального снижения, аналогичные тем, которые наблюдаются у пациентов с муковисцидозом.

"Вопрос заключался в том, как эти клетки участвуют в заболевании", - сказал Брускиа.

Они обнаружили, что моноциты, попав в легкие из кровотока, выделяют химические аттрактанты, которые притягивают в легкие другой тип иммунных клеток, называемых нейтрофилами. А нейтрофилы вызывают повреждение тканей.

Это может произойти и в здоровых легких, в том числе в ответ на инфекцию. Но как только работа нейтрофилов и моноцитов будет выполнена, эти клетки должны уйти. Исследователи обнаружили, что при муковисцидозе этого не происходит.

"Провоспалительные моноциты являются частью нормального иммунного ответа, но как только они прибывают и выполняют свою работу, им следует дать указание уйти и хранить молчание", - сказал Брускиа. "Но при муковисцидозе они появляются, они очень воспалительные, а затем они оказываются в среде, в которой они не могут уйти и молчать, поэтому вместо этого они продолжают вырабатывать эти провоспалительные медиаторы".

Поскольку моноциты и нейтрофилы играют ключевую роль в иммунном ответе, полное избавление от них не принесет пользы, особенно пациентам с муковисцидозом, борющимся с хроническими инфекциями легких. Вместо этого Брусия и ее коллеги исследовали, как снизить уровень моноцитов, рекрутируемых в легкие, и снизить их количество до уровня, характерного для здоровых легких.

В своей мышиной модели они протестировали небольшую молекулу, называемую ингибитором CCR2. Моноциты, обнаруженные в избытке в легких с муковисцидозом, имеют на своей поверхности белок, называемый рецептором хемокина C-C типа 2, или CCR2. Белок служит детектором сигналов. И когда иммунный сигнал, называемый хемокином, связывается с CCR2, это заставляет моноцит перемещаться туда, где он необходим. Ингибируя CCR2 с помощью препарата, исследователи смогли уменьшить количество моноцитов, рекрутируемых в легкие мышей, и замедлить прогрессирование повреждения тканей.

"Важно отметить, что ингибитор CCR2 не блокировал все моноциты. Это просто приблизило показатели к здоровому уровню", - сказал Брускиа.

Ингибиторы CCR2 в настоящее время проходят клинические испытания для лечения других заболеваний, таких как рак. Результаты этого исследования предполагают, что они также могут быть эффективными при лечении хронического воспаления, обнаруживаемого при муковисцидозе.

Брускиа и ее коллеги продолжают оценивать эффективность ингибиторов CCR2 на моделях муковисцидоза, исследуя, как они работают в контексте легочной инфекции, и сравнивая различные типы, чтобы определить, какие из них наиболее эффективны.

Они также продолжат изучать, что происходит на иммунологическом уровне в легких пациентов с муковисцидозом.

"В легких происходит так много всего, чего мы пока не понимаем", - сказала Брусия. "Это только верхушка айсберга".