Новое совместное исследование Каролинского института, Немецкого центра нейродегенеративных исследований (DZNE) и Чешского технического университета предполагает, что новый визуализирующий маркер связи мозга может быть очень ранним индикатором патологических изменений при болезни Альцгеймера. Этот визуализирующий маркер может быть способен обнаруживать изменения, когда формальные нейропсихологические тесты и даже стандартные клинические маркеры, основанные на изображениях, терпят неудачу.

Болезнь Альцгеймера можно рассматривать как континуум. В этом континууме самая первая стадия включает людей с положительными биомаркерами болезни Альцгеймера, среди которых лица с жалобами на память, о которых сообщают сами, подвергаются повышенному риску прогрессирования до более поздних стадий в континууме. К более поздним стадиям относятся люди с умеренными когнитивными нарушениями и, в конечном счете, с полномасштабной деменцией при болезни Альцгеймера.

Нервные клетки в стратегически важной области мозга — холинергической базальной части переднего мозга — и их длинные холинергические аксоны избирательно уязвимы к патологии болезни Альцгеймера. Известно, что гиппокамп и базальный отдел переднего мозга являются одними из первых структур, которые демонстрируют объемные изменения при прогрессирующем заболевании.

Мы также знаем, что нейроны с длинными аксонами, как правило, следуют модели отмирания дегенерации, когда дефекты в этих длинных нервных волокнах и в передаче информации предотвращают гибель тела клетки. По этой причине желательно исследовать нейронные пути, чтобы выявить самые ранние фазы заболевания.

Для болезни Альцгеймера очень привлекательной, но также, возможно, слегка пренебрегаемой мишенью являются длинные и разрозненные пути, исходящие из крошечных холинергических ядер базального отдела переднего мозга. Важность этих холинергических нервных клеток подчеркивается единственным в настоящее время доступным в Швеции методом лечения болезни Альцгеймера, который нацелен на эти холинергические клетки.

Холинергические пути мозга in vivo

Это исследование включает в себя три исследования, проведенные доктором Даниэлем Феррейрой из Каролинского института в тесном сотрудничестве с Миланом Неми, магистром Чешского технического университета, и профессором Стефаном Тейпелем из Университета Росток—ДЗНЕ. В своих исследованиях исследователи решили исследовать волокна головного мозга, используя метод, основанный на магнитно-резонансной томографии и ее диффузионно-взвешенной последовательности. Это последовательность, чувствительная к микроскопическому движению воды и способная улавливать направление волокон мозга.

Качество отслеживания желаемых путей зависит от точного определения местоположения аксональных тел и других важных ориентиров, облегчающих процесс отслеживания. Партнер из DZNE разработал сегментационную маску высокого разрешения холинергических базальных ядер переднего мозга, которая имела решающее значение для использования в качестве отправной точки метода визуализации.

Исследователи начали первое исследование, опубликованное в журнале NeuroImage, с определения этих холинергических путей у людей с когнитивными нарушениями в рамках исследования, проведенного в Испании под руководством доктора Даниэля Феррейры (когорта GENIC). Исследователи смогли заметить, что действительно пути, обнаруженные с помощью диффузионно-взвешенного отслеживания, следовали схеме, известной до сих пор только из посмертных исследований, следовательно, впервые визуализируя эти пути в здоровом мозге.

Эти результаты были успешно воспроизведены и расширены во втором исследовании, опубликованном в журнале Neurology, которое включало независимую когорту — исследования Гетеборгской когорты новорожденных H70 под руководством профессора Ингмара Скуга из Гетеборгского университета.

Определив пути и их местоположение, исследователи исследовали их микроструктурные свойства в нескольких диагностических группах в третьем исследовании, которое было опубликовано в журнале Brain. На этот раз в распоряжении исследователей была довольно обширная когорта из 172 пациентов с субъективным снижением когнитивных функций, 66 с умеренными когнитивными нарушениями и 52 с деменцией при болезни Альцгеймера из DZNE в Германии (когорта DELCODE).

Первоначальная надежда исследователей состояла в том, чтобы увидеть некоторые существенные различия между когнитивно здоровыми испытуемыми и пациентами с деменцией при болезни Альцгеймера. Это придало бы дополнительную обоснованность их подходу, основанному на априорных знаниях о холинергическом истощении при болезни Альцгеймера.

Во-первых, исследователи проверили общую целостность холинергических путей. Они не только наблюдали значительные различия между этими двумя крайними группами испытуемых в континууме болезни Альцгеймера, но также, к своему удивлению, они заметили, что у лиц с субъективным снижением когнитивных функций уже были выраженные изменения — клиническая стадия с отсутствием объективных когнитивных нарушений.

Более того, у лиц с субъективным снижением когнитивных функций биомаркеры на основе спинномозговой жидкости не отличались от здоровых контрольных групп, набор биомаркеров, которые в настоящее время используются в Швеции для подтверждения клинической диагностики болезни Альцгеймера в нескольких специализированных клиниках. Исследователи продемонстрировали эти результаты во всей клинической когорте, но также и в подвыборке, стратифицированной по амилоиду, предполагая, что целостность холинергических путей, зафиксированная их методом, может быть показателем очень ранних изменений в континууме болезни Альцгеймера.

В этом поперечном исследовании исследователи смогли выявить пространственное распределение различий в целостности белого вещества холинергических путей на разных стадиях заболевания. Уже на доклинической стадии болезни Альцгеймера заднее холинергическое белое вещество проявляло раннюю региональную уязвимость.

На более поздних стадиях заболевания эти различия были еще более выражены в дополнительных передних областях и в белом веществе под холинергическими нервными телами, пораженными только на самой поздней стадии деменции. Это наблюдение может быть проявлением отмирающего паттерна дегенерации нейронов, который в настоящее время наблюдается у живых людей.