Согласно новому исследованию, проведенному исследователями Weill Cornell Medicine, экспериментальная терапия показала многообещающие результаты на доклинических моделях в качестве лечения агрессивно распространяющегося типа колоректального рака.

Мезенхимальный колоректальный рак (mCRC) составляет около трети всех случаев колоректального рака. Таргетная иммунная терапия неэффективна против этой формы рака, потому что окружающая среда внутри опухоли сдерживает иммунные клетки, которые могли бы убить опухолевые клетки. Но команда, возглавляемая доктором Марией Диас-Меко и доктором Хорхе Москатом, которые оба являются профессорами Гомера Т. Херста III по онкологии и патологии в Weill Cornell Medicine, показала, что накопление молекулы под названием гиалуронан является критическим шагом в формировании опухолей mCRC. Они также продемонстрировали, что экспериментальная терапия, нацеленная на гиалуронан, уменьшает mCRC-подобные опухоли у мышей.

Исследование опубликовано 15 декабря в журнале Cancer Cell.

"Мы разгадали один из важнейших механизмов, приводящих к этому агрессивному типу колоректального рака, и мы предлагаем потенциальную терапию для пациентов, у которых в настоящее время мало вариантов", - сказал доктор Москат, заместитель председателя по клеточной и раковой патобиологии в отделении патологии и лабораторной медицины и член Сандры и Онкологический центр Эдварда Мейера при медицинском центре Вейл Корнелл.

"Наше открытие также имеет важные последствия для профилактики этого типа колоректального рака", - сказал доктор Диас-Меко, который также является сотрудником онкологического центра Мейера.

Предыдущее исследование, проведенное командой, показало, что пациенты со сниженным уровнем двух ферментов, называемых PKCz и PKCi, более склонны к развитию опухолей mCRC и имеют худшие прогнозы. Когда гены, кодирующие эти ферменты, отключаются у мышей, у животных развиваются mCRC-подобные опухоли.

"Эти два фермента являются привратниками", - сказал доктор Москат. "Когда они теряются, это немедленно приводит в движение образование опухоли".

Используя модель на животных и одноклеточный анализ их опухолей, команда, в том числе соавторы доктор Энсо Мартинес-Ордоньес, постдокторант в области патологии и лабораторной медицины, и доктор Анхелес Дюран, доцент кафедры исследований в области патологии и лабораторной медицины, показали, что одним из первых шагов, которые яn процесс заключается в накоплении гиалуроновой кислоты, которое начинается до образования опухолей. Гиалуронан притягивает клетки соединительной ткани, называемые фибробластами. По словам доктора Моската, эти клетки стимулируют развитие наиболее агрессивного типа опухолевых клеток и отключают способность иммунной системы убивать опухолевые клетки.

Но у мышей лечение mCRC-подобных опухолей экспериментальной терапией под названием гиалуронидаза, которая расщепляет гиалуронан, уменьшило размеры опухолей и позволило иммунным клеткам атаковать опухолевые клетки. Сочетание таргетной иммунотерапии антителами против PD-L1 и CTLA-4 с гиалуронидазой практически уничтожило опухоли mCRC, которые распространились на печень у животных. Доктор Диас-Меко объяснил, что это особенно интересно, потому что метастазы в печени часто встречаются у пациентов с mCRC и их сложно лечить.

"Гиалуронидаза делает опухоли восприимчивыми к иммунотерапии", - сказал доктор Диас-Меко.

Команда также определила биомаркеры, которые могли бы помочь определить, каким пациентам с mCRC будет полезна терапия гиалуронидазой. В настоящее время они работают с клиническими партнерами над запуском клинического испытания. Клиническое испытание гиалуронидазы в качестве средства для лечения рака поджелудочной железы продемонстрировало, что препарат безопасен и имеет управляемые побочные эффекты. Но терапия не была эффективной против рака поджелудочной железы.

Доктор Диас-Меко сказал, что команда ожидает лучшего ответа у пациентов с mCRC, потому что, в отличие от рака поджелудочной железы, в этих опухолях есть иммунные клетки, которые, хотя и исключены из ядра опухоли, присутствуют на ее периферии и готовы к активации. Кроме того, доза, которую они планируют протестировать у пациентов с mCRC, эквивалентна дозе, используемой в доклинических исследованиях. Доктор Москат объяснил, что в доклинических исследованиях рака поджелудочной железы использовались гораздо более высокие дозы препарата, которые были невозможны для испытания на людях.

Команда также ищет способы предотвратить возникновение или распространение mCRC. Они надеются узнать, как ферменты-хранители теряются до возникновения рака и могут ли они найти методы лечения, которые блокируют выработку гиалуроновой кислоты, чтобы предотвратить рак или его распространение. Такое лечение может быть особенно полезным для пациентов с высоким риском развития колоректального рака, таких как пациенты с язвенным колитом или воспалительным заболеванием кишечника.

"Если вы сможете заблокировать процесс, удалив гиалуронан, вы сможете предотвратить образование опухоли или ее распространение на печень, что облегчит лечение", - сказал доктор Москат.