В результате открытия, имеющего значение для кризиса лекарственной устойчивости, исследователи из Принстонского инженерного института выделили соединение, которое убивает бактерии, которые могут вызывать неизлечимые инфекции.

Соединение, называемое клоакаенодин (хлоа-сай-нодин), представляет собой короткую цепочку аминокислот, известную как пептид лассо, кодируемую кишечными бактериями в качестве защитного механизма. Пептиды выполняют самые разные функции в организме и используются в широком спектре медицинских процедур. Этот пептид действует, атакуя конкурирующие бактерии, и это очень мощный убийца, по словам А. Джеймса Линка, профессора химической и биологической инженерии. Если использовать его с помощью науки, его можно было бы перенаправить на борьбу с инфекциями, которые не поддаются лечению современными лекарствами.

При высвобождении пептид связывается с ферментами, продуцирующими РНК в клетке-мишени, и отключает основные функции клетки. Он нацелен на особенно опасную группу патогенов, принадлежащих к роду Enterobacter, которые Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) определил в качестве основной причины ускоряющегося глобального кризиса: бактериальные инфекции, которые все чаще не поддаются лечению обычными антибиотиками.

"Мало того, что [этот пептид] убивает готовые штаммы энтеробактерий, он также убивает штаммы энтеробактерий, которые на самом деле получены от пациентов в больнице и которые устойчивы к лекарственным средствам", - сказал Линк, который опубликовал статью о результатах в ACS Infectious Diseases.

Исследовательская группа Линка обнаружила несколько пептидов этого же класса — структурированных кольцом, завязанным на хвост, который проходит обратно через кольцо, как лассо в трюке на родео, — которые демонстрируют многообещающие антибактериальные свойства.

Он сказал, что клоакаенодин уникален тем, что он может убивать клинически значимые штаммы с лекарственной устойчивостью, что делает его перспективным объектом для разработки антибиотиков. Это открытие также предполагает, что его методы добычи пептидов и синтетической биологии могут выявить больше антимикробных соединений с сильным потенциалом для разработки лекарств, что является важным шагом в подавлении растущего кризиса супербактерий.

"Если это сделано одним видом Enterobacter, это, скорее всего, убьет другие виды Enterobacter. Так что это своего рода подход с чувством вины по ассоциации", - сказал Линк. По его словам, это дает исследователям возможность расставить приоритеты при разработке пептидов, поскольку пептиды, которые кодируются в штаммах, связанных с патогенами, с большей вероятностью обладают интересной биологической активностью.

Настоятельная необходимость в новых подходах

С тех пор как 14 марта 1942 года у Энн Миллер началась лихорадка, что сделало ее первым человеком, которого когда-либо спасал антибиотик, люди одновременно предотвращали появление смертоносных бактерий в краткосрочной перспективе и спасали миллионы жизней, но также затрудняли лечение инфекций в долгосрочной перспективе. Назовите это законом непреднамеренных последствий. Некоторые микробы эволюционировали так быстро, что превзошли все наши усилия по их уничтожению.

CDC определил некоторые виды энтеробактерий как особо серьезную угрозу. Хотя эти бактерии безвредны в кишечнике человека, где они распространены, когда они попадают в дыхательные пути или мочевыводящие пути, они могут вызвать серьезные инфекции. Многие избегают всех известных лекарств, включая высокоэффективный класс антибиотиков, известных как карбапенемы.

За последние два десятилетия резко возросла так называемая множественная лекарственная устойчивость. В настоящее время неизлечимые инфекции ежегодно уносят около миллиона жизней, и, согласно докладу Организации Объединенных Наций за 2019 год, по прогнозам, это число превысит число смертей от рака и достигнет 10 миллионов в год к 2050 году.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рыночные силы усугубляют проблему. Крупные фармацевтические компании имеют сильные финансовые стимулы для продолжения лечения хронических заболеваний, спрос на которые у пациентов растягивается на годы. Поскольку инфекции лечатся в короткие конечные промежутки времени, прибыль от новых антибиотиков относительно ограничена.

Вдобавок к этому, чтобы замедлить динамику лекарственной устойчивости, врачи, как правило, используют новые препараты только после того, как старые лекарства перестают работать, что приводит к вялому спросу на небольшие фирмы. И многие новые антибиотики не имеют явного преимущества перед более дешевыми, более привычными препаратами. За последнее десятилетие несколько крупных биотехнологических компаний-стартапов с одобренными FDA методами лечения антибиотиками потерпели крах в этих экономических условиях.

Все это замедлило процесс разработки антибиотиков до минимума. ВОЗ назвала перспективы "мрачными". В недавнем докладе говорится, что "нехватка разнообразных соединений, подходящих для лечения бактерий" и "отсутствие новых, подходящих химических веществ, которые могли бы послужить основой для открытия лекарств, является основным препятствием на пути открытия антибиотиков".

Некоммерческая организация CARB-X, основанная Бостонским университетом, заявила, что разработка новых классов антибиотиков является лучшей стратегией для удовлетворения этой острой потребности. "Вам нужно разнообразие продуктов", - говорит руководитель исследования CARB-X Эрин Йоргенсен. "Вам нужны антибиотики — вещества, которые убивают бактерии, как только у вас возникает инфекция, — и вам нужны разные классы, несколько классов".

За два десятилетия после чудесного выздоровления Энн Миллер на рынок поступило более 20 классов антибиотиков. Но с 1962 года на рынок поступили только два новых класса антибиотиков, и ни один из них не лечит наиболее устойчивые виды инфекций.

"Одно дело убивать бактерии", - сказал Дрю Карсон, аспирант четвертого курса в области химической и биологической инженерии и первый автор статьи. "Совсем другое дело - убивать бактерии, которые действительно могут сделать людей по-настоящему больными".

Подход, основанный на чувстве вины по ассоциации

Хотя клоакаенодин обладает сильными антибактериальными свойствами, это только первый из многих шагов к новому лечению. Определить безопасность соединения сложно и дорого, и переход от первоначального тестирования к процессу регулирования занимает минимум 10 лет. Йоргенсен сказал, что исторически сложилось так, что некоторые пептиды оказались токсичными для почек, что ограничивает их использование в лекарствах. Но пептиды с бактериоселективной активностью, которые не наносят вреда клеткам животных, скорее всего, не будут обладать такой токсичностью, согласно Линку.

Но это новое соединение обладает многообещающими антибактериальными свойствами, и исследователи только начали рассматривать, что будет дальше. Они планируют начать с тестирования его на моделях заражения животных, чтобы подтвердить, что он может устранить инфекцию и что он безопасен для клеток животных. В более широком смысле, однако, открытие этого соединения предполагает, что Линк и его команда разработали инструментарий для анализа пептидов, который в будущем откроет много других интересных соединений, и неизвестно, к чему это приведет.

"Способ, которым мы находим эти пептиды, заключается в изучении последовательности генома организма", - сказал Линк. "Если вы дадите нам любую последовательность ДНК, мы сможем очень быстро и очень точно определить, закодирован ли в ней пептид лассо. Мы также знаем об определенных последовательностях в пептидах лассо, что означает, что есть большая вероятность того, что они обладают антимикробными свойствами. И вот как мы справились с этим делом".

Линк сказал, что существуют тысячи последовательностей генома энтеробактерий, которые были внесены в научные базы данных, и пептид лассо, обнаруженный его командой, обнаружен лишь в нескольких. Один из этих организмов был получен от пациента больницы, у которого была легочная инфекция. И из-за его подхода к поиску пептида, основанного на чувстве вины по ассоциации, они знали, что он, вероятно, убьет многие родственные организмы, у которых нет точно таких же генов.

"Мы протестировали его против дюжины или около того штаммов и увидели активность", - сказал Линк, имея в виду антибактериальную активность. "Но он потенциально обладает активностью в отношении нескольких сотен и, возможно, даже тысяч этих секвенированных изолятов Enterobacter".